從病理醫師的角度看腫瘤惰性病變和醫學干預*

張祥宏

惰性病變不是嚴格的疾病診斷術語，而是一類進展緩慢、對機體影響較小的病變的統稱。醫學干預是一個比較寬泛的概念，凡介入疾病的發生、發展、篩查、診斷、治療、康復、護理以及心理方面的醫學行為均屬于醫學干預的范疇。醫學干預是醫學實踐的核心元素，在精準醫學環境下，如何做到權衡利弊得失，實施恰如其分的個體化醫學干預是醫學界的追求。

臨床實踐中過度醫學干預主要包括過度檢查、過度診斷和過度治療。發生過度診斷的原因包括過度檢測(over detection)和過度定義(over definition)兩個方面，一是診斷出了不該診斷的疾病，簡單地說就是某種疾病在一個人的一生中既不會引起癥狀，也不會導致死亡，而醫生通過敏感的方法將其檢測出來，并做出了診斷；二是將對機體危害性比較小的疾病診斷為危害性比較大的疾病，如將低級別、進展慢的腫瘤診斷為高級別侵襲性的腫瘤。而過度檢查和過度治療則是對臨床診斷、治療無益的非必需或必要性的檢查和治療。

本文從病理醫生的角度探討腫瘤領域惰性病變(以下簡稱“惰性病變”)及其醫學干預相關問題。

1 惰性病變的概念和意義

惰性病變(indolent lesion)沒有嚴格的定義，一般是指臨床進展比較緩慢或沒有進展，對機體危害不大的病變。從醫學角度看，特別是病理學角度看，并沒有“惰性病變”的定義和診斷標準。目前，病理診斷中使用“惰性”診斷或分類的疾病似乎只有惰性淋巴瘤。惰性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤一個獨特的具有挑戰性的亞型，包括濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤等。惰性淋巴瘤生長緩慢，臨床上雖然無法徹底治愈，但確實可以獲得很好的治療效果，且治療間隔期長[1-2]。除此之外，發生于年輕女性的某些惡性腹膜間皮瘤，往往表現出比一般惡性間皮瘤更惰性的過程，有時在文獻中也被描述為惰性。惰性病變的理念更多是來源于“上皮來源的惰性病變”(又稱“上皮源性惰性病變”，indolent lesion of epithelial origin,IDLE)[3]。

癌癥是異質性很大的一類疾病的統稱，有的癌癥生物學行為惰性，進展緩慢，對身體危害不大；有的癌癥生物學行為惡性程度高，進展迅速，可危及生命。鑒于癌癥篩查及診斷中可能存在的過度醫學干預問題，2012年3月8日～9日美國國家癌癥研究所組織了多學科專家進行了專題討論，專家一致認為隨著越來越敏感的成像技術的應用，越來越多進展緩慢、對機體影響不大或沒有明顯傷害的病變被發現并被戴上“癌癥”的帽子，確實存在癌癥過度診斷問題，而且還比較普遍。因此，專家一致同意并提出應改變 “癌癥”這個診斷術語的使用習慣，以生物學行為和對機體危害的程度作為“癌癥”術語使用的基礎。會議最重要的成果是提出了IDLE的概念，將那些目前被稱作癌及癌前病變，但如果不治療也不太可能造成傷害的病變稱作IDLE。會議支持在適當的時機，依據臨床數據或伴隨診斷結果，將低風險癌及癌前病變納入IDLE的范疇，用新的診斷術語取代“癌癥”一詞。同時提出建立IDLE觀察登記系統，通過降低無明顯臨床意義的病變的檢出來減少過度診斷問題[4-5]。

IDLE概念的提出對上皮來源腫瘤和前驅病變的精準診斷和恰當治療具有重要意義。眾所周知，診斷術語在很大程度上影響醫學干預方法的選擇。將惡性腫瘤發展風險較低的癌前病變或轉移風險很低的癌，都籠統稱作癌，必然會出現過度診斷及相繼的過度治療問題。為減少過度使用癌癥一詞所產生的危害，應充分認識和分析目前稱為癌癥的各種腫瘤的生物學行為和結局，據此重新定義癌癥，酌情使用IDLE等術語，依據新定義在臨床、病理和患者間進行溝通。以最大限度地造福于患者個人和普通大眾為前提，相應地調整癌癥篩查和治療的方法[4]。

值得注意的是，IDLE的基本定義范圍主要包括生物學行為惰性的癌和癌前病變，并不包括其他具有癌變潛能的上皮來源的良性腫瘤(各種類型的腺瘤)和交界性病變。廣義地講，這些腫瘤也屬于IDLE。此外，從腫瘤病理學角度來看，來源于間葉組織進展緩慢或沒有進展、對機體沒有明顯危害或危害很小的良性和部分中間型的軟組織腫瘤也應列入惰性病變的范疇。

2 IDLE、癌癥篩查和過度醫學干預

迄今為止，有關對惰性病變的理解和認識基本上集中于與腫瘤預防、癌癥篩查項目相關的生物學行為惰性的癌和癌前病變方面。癌癥預防的目標是減少、逆轉或消除癌癥發生和死亡的風險。癌癥預防分為三個層次，一級(初級)預防是直接避免或減少接觸已知的致癌因素。預防方法包括改變具有患癌風險的生活方式(預防措施包括運動、戒煙、避免接觸致癌物和營養補充等)和具有長期有效防癌作用的保護性療法(如疫苗接種)。二級預防旨在停滯、抑制或逆轉癌變作用。預防方法通常涉及早期發現、治療或切除癌前病變。而三級預防則在診斷癌癥后開始，旨在提高生活質量和生存能力。癌癥篩查是癌癥預防和早期發現的重要手段，是二級和三級預防的基礎和前提。

2.1 癌癥篩查和IDLE問題的提出

癌癥篩查的理論基礎是基于這樣一個假設，即癌癥的發生發展遵循一個有序和逐漸進展的過程，從正常到發生異型增生再進展為癌[4,6-7]。癌癥篩查項目利弊得失取決于下列因素：一是擬篩查腫瘤類型(惰性還是侵襲性)；二是擬篩查腫瘤在人群患病率(應當是比較常見的疾病)；三是篩查出的腫瘤及早期病變有沒有可用的有效治療方法；四是在腫瘤早期發現后是否具有恰當干預避免過度治療的能力。最理想的情況是篩查的腫瘤發展緩慢，但如果不及時檢出，并進行妥當處理，很可能會發生進展。此種情況下，通過篩查早期發現腫瘤病變利大于弊，患者及社會均可獲益，例如，通過宮頸癌篩查發現并切除宮頸上皮內病變可減少宮頸癌的發病率；又如，通過結腸鏡檢查發現并完全切除結腸癌癌前病變(腺瘤及鋸齒狀息肉等)可減少結腸癌的發病率。但對個別迅速發展或早期播散的腫瘤，篩查不會有多大獲益。對極具侵襲性的腫瘤，如BRCA1基因突變乳腺癌高危患者，積極的預防措施(如預防性手術)可挽救患者生命，應予優先考慮。如果檢測到的疾病是惰性病變(如Gleason評分為3+3的前列腺癌)，篩查沒有多大益處，反而有可能因為診斷為癌而發生過度治療，這樣的篩查項目總體上是弊大于利。

在癌癥的篩查領域，篩查方法檢測早期癌癥是其優勢所在。研究表明，甲狀腺癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌篩查往往可以檢出很多亞臨床性的癌癥病變，易于出現過度診斷、過度治療問題。甲狀腺和前列腺篩查發現的臨床隱匿的甲狀腺微小乳頭狀癌和分化良好的前列腺癌均為惰性癌癥。有研究表明，約1/3沒有甲狀腺疾病病史的尸檢病例可發現甲狀腺乳頭狀癌，而高達50%～60%的60歲以上男性尸檢病例可見隱匿性前列腺癌的存在[8-9]。由于超聲診斷成像技術和超聲引導下細針抽吸活檢的快速發展，惰性的甲狀腺乳頭狀癌(<2cm)被大量檢出。近幾十年來，世界各國甲狀腺癌的發病率均顯著增加，但同期總體的甲狀腺癌的死亡率變化不大，表明甲狀腺癌篩查項目存在明顯的過度診斷和相應的過度治療問題。與之相似，通過反復前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)檢測和10針～13針前列腺活檢，常可以檢出小的低級別前列腺癌，這種癌的生物學行為相對惰性，如果只進行監測或僅在出現進展表現時才給予治療，患者的5年和10年疾病特異性生存率均超過97%。因此，此類前列腺癌是最有可能被過度診斷和過度治療的腫瘤。此外，研究表明以乳腺X線篩查+穿刺活檢檢出的浸潤性乳腺癌中惰性類型占比較高，根據其分子特征，其中30%的為低風險或超低風險類型。特別值得關注的是，近年來隨著影像技術的快速發展，肺癌的低劑量螺旋CT(low-dose computed tomography,LDCT)篩查廣泛推廣，使肺癌的檢出率明顯增加。LDCT 對肺癌的過度診斷概率可達18.5%～49.0%[8-9]。

除上述內臟器官的惰性癌癥外，有關皮膚癌的篩查和精準處置是近年來學術界關注的熱點領域。皮膚癌主要包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌和黑色素瘤三種。基底細胞癌和鱗狀細胞癌是皮膚癌的主要類型，其特點是發生率高，占皮膚癌絕大多數，但很少導致死亡。黑色素瘤在皮膚癌中的占比很低，但其惡性程度高，易于發生淋巴道和血行轉移，致死率明顯高于前兩者。基底細胞癌是中老年人最常見的皮膚癌，是癌癥中的特例，雖然被稱作癌癥，但其生物學行為惰性，進展緩慢，屬于低風險腫瘤，局部組織破壞是其主要的表現，轉移極其罕見，如果保證切緣陰性，局部切除后一般不會復發。但由于被稱作“癌”，導致患者過度關注，醫生給予過度治療，過度隨訪的情況時有發生[10-11]。鱗狀細胞癌是來源于鱗狀上皮的惡性腫瘤，根據其發生部位不同其對患者的影響不同，發生于內臟器官、宮頸等部位的鱗狀細胞癌對機體影響極大，多為高風險惡性腫瘤。發生在皮膚的鱗狀細胞癌如果沒有得到及時處理可發生復發，但轉移風險比較低，約為 4%，多數病例以導致明顯局部破壞為主，很少引起患者死亡。皮膚鱗狀細胞癌的治療一般首選手術，特別是對有潛在復發和轉移可能的高危型患者。低危型患者若不能或不愿手術，也可選擇非手術治療。但在實際治療層面，也往往存在過度治療的傾向，一是對一些預期壽命有限的患者采取與健康個體相同的侵襲性手術治療，二是增加不必要的術后放、化療等[12-13]。近年來，黑色素瘤的發生率在世界范圍內均有增加趨勢。晚期黑色素瘤惡性程度高，治療效果差，但早期階段治療效果良好。因而，其早期發現、早期診斷和篩查受到廣泛關注，早期黑色素瘤，特別是Ⅰ期黑色素瘤的診斷比例也隨之明顯增加。皮膚癌篩查計劃實施后，黑色素瘤的診斷頻率確有明顯增加，相應的腫瘤手術切除治療也明顯增加，但同期惡性黑色素瘤總的死亡率并沒有相應降低，提示在臨床實踐中存在過度診斷和過度治療問題，將一些惰性的良性或交界性黑色素細胞病變診斷成了黑色素瘤。過度診斷在給患者帶來強烈的心理壓力的同時，也嚴重影響患者對未來的生活選擇，而過度治療的副作用更給患者帶來身體上的傷害。黑色素瘤的過度診斷、過度治療問題是腫瘤界高度關注的問題之一[14-17]。

病理教科書對癌前病變定義是指具有癌變潛在可能性的病變，這些病變長期存在并經演變，有可能轉變為癌，如各類異型增生、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、口腔黏膜白斑等。這是一個相對廣義的定義。而狹義的癌前病變是指浸潤前病變，是病理學家用于描述病變形態學的名稱，是指上皮內出現細胞形態分化異常和組織結構異型性的病變，其特點是以后可能會在不同程度上發展成侵襲性癌，病變與相應的癌發生率增高有關，當其進展到癌時，所發生的癌產生于此癌前病變的細胞，且癌前病變不同于其發生的正常組織。癌前病變與相應的癌在分子和表型特征上有部分相似，但又有明顯區別，關鍵一點是癌前病變必須有一種方法(如組織學形態、免疫表型或分子特征等)可以診斷。文獻中有關癌前病變的術語很多,precancerous lesion是癌前病變的通用名詞，其他相關表述術語還包括不(非)典型增生(atypical hyperplasia)、異型增生(dysplasia)、原位癌(carcinoma in situ)、上皮內瘤變(intraepithelial neoplasia)、浸潤前病變(preinvasive lesion)、癌前驅病變(cancer precursor)及惡性前病變(premalignant lesion,premalignancy)等。探討或評價癌前病變問題時應當首先確定其準確含義，在腫瘤病因研究文獻及防癌科普材料中多采用比較廣義的概念，而在腫瘤篩查中多使用狹義概念[18]。

癌前病變的篩查是腫瘤防治的關鍵措施。篩查項目的理想目標是篩查方法敏感、切除篩查出的癌前病變所引起的不良反應或傷害很小，且能夠明顯降低浸潤癌發病率。國內外大量的實踐結果表明，現有各類癌癥篩查項目中比較成功的是結直腸癌內鏡篩查和宮頸癌細胞學篩查，雖然切除的癌前病變遠比進展為結腸癌或宮頸癌者多，但通過結腸腺瘤及息肉和宮頸鱗狀上皮內病變的切除確實有效降低了結直腸癌和宮頸癌的發生率。但對其他癌前病變的篩查似乎并沒有獲得預期的良好結果，如Barrett食管的篩查與處理問題，Barrett食管是一種化生性改變，本質上是食管遠端鱗狀上皮被柱狀上皮替代。美國、德國等西方學者認為具有腸上皮化生特點的Barrett食管是一種癌前病變，是慢性胃食管反流的并發癥，極易患食管腺癌。因此，通過篩查將Barrett食管患者納入長期監測，甚至給予積極的、侵入性的治療，如內鏡消融。盡管這種做法仍在繼續，但證據表明Barrett食管是一種典型的對反流環境的適應，絕大多數人都不會發展為食管腺癌或死于食管腺癌。常規篩查對有反流的個體進行檢測并對其進行監測的策略缺乏必要的證據，應依據具體情況對高危對象進行精準監測[19]。造成對Barrett食管過度干預、過度治療的核心問題是將其稱之為癌前病變。此外，在乳腺癌篩查方面，導管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)的大量檢出則是乳腺癌篩查中出現的意外結果，如果不進行篩查，DCIS很少被診斷出來。盡管目前生物醫學界對DCIS在未經治療情況下的自然史尚不明了，但在臨床實踐中一旦診斷為DCIS，往往立即進行激進的局部治療。盡管由于DCIS實施了大量的乳腺切除，但侵襲性癌癥的發病率并沒有同時下降，也形成過度干預、過度治療的問題[20]。在皮膚癌前病變方面同樣存在比較明顯的過度干預問題，盡管沒有證據表明非典型性痣會演變成黑色素瘤，但每年仍有成千上萬的非典型性痣被切除。重新評估黑色素瘤惡性前病變(如發育不良的痣)，以確定其相應的癌變潛力并給予恰當命名，避免過度診斷、過度治療在腫瘤界呼聲甚高[4,21]。

無論對醫務工作者而言，還是對普通老百姓來講，“癌癥”均是極具恐懼意義的名詞。早期發現和早期治療癌癥可獲得良好療效的理念深入人心。失去早期發現機會的恐懼感催生了各種激進的活檢策略。一旦有影像醫生提出要對其發現的病變進行活檢的建議，不管是非專科醫生還是腫瘤專科醫生都不敢否定。事實上，影像醫生建議活檢的病變中很多都是良性的或惰性的，沒有必要全部進行活檢，但現實的臨床處理原則基本上是“寧可信其有，絕不信其無”，其結果是對大量的良性病變進行了活檢，對成千上萬的不去干預永遠不會引起致命性損害的亞臨床病變進行了不必要的治療。不必要的過度診斷、過度治療除造成不良反應外，患者和社會也付出了很多不必要的費用。針對這些問題，美國國家癌癥研究所組織多學科專家進行專題討論提出了IDLE概念。如果對一些惰性癌或癌前病變依據其生物學行為和結局給出恰當的命名，而不是籠統地將其稱作癌或帶有癌字的診斷名稱，能夠減少各種醫學干預的緊迫性，能更加理性地處理這些特殊的病變，這是引入IDLE理念的關鍵。

2.2 我國癌癥篩查和醫學干預現狀

我國腫瘤防治的重要指導思想是已故周恩來總理提出的早期發現、早期診斷和早期治療的“三早”方針。20世紀60年代，食管癌高發區食管球囊拉網細胞學普查開創了我國腫瘤篩查的先例。近幾十年來，隨著影像技術、內鏡技術、穿刺技術及分子生物學技術的進步，我國在早期食管癌和胃癌及其相應癌前病變內鏡篩查、結直腸癌纖維內窺鏡篩查、乳腺癌乳房X線篩查以及肺癌的低劑量螺旋CT篩查等方面取得了明顯進步。很多篩查方法也已經納入醫保體檢的范疇[22-23]。

客觀地看，近年來我國在癌癥篩查及早期病變的檢出方面取得了顯著成績，總體上多數癌癥篩查及早期病變檢出項目過度醫學干預的情況并不太明顯。究其原因，一是我國基于人群的大規模篩查項目不多；二是現有篩查項目多是在腫瘤高發區針對高危人群的診斷治療相結合的工作；三是現有篩查項目多是在危險度評估或流行病學調研基礎上進行的，做到了有的放矢。從篩查成果上看，在宮頸鱗狀細胞癌篩查方面，目標病變的病理診斷以比較客觀的鱗狀上皮內病變代替了上皮內瘤變及原位癌等傳統術語，臨床干預比較合理恰當。針對食管癌、胃癌高發區高風險人群的上消化道早期癌篩查與治療項目篩查出的異型增生和早期癌均得到了有效治療，阻止了其進展為浸潤癌的可能性，取得了很好的社會效益。在結直腸癌篩查方面，雖然我們國家基于人群的大規模篩查項目不多，資料有限，但作為中老年人普通體檢選擇項目，大量病例資料也證實其有效阻斷了結直腸腺瘤和息肉癌變途徑。我國乳腺癌普查項目是以乳腺X線檢查與乳腺超聲相結合的篩查方法，由于超聲技術的進步和乳腺影像報告和數據系統(breast imaging reporting and data system,BI-RADs)分級系統的引入，診斷的準確率明顯提高，在我國農村婦女健康保健意識不強的情況下，檢出了很多浸潤癌病例，總體上利大于弊。

但不可否認的是，仍有部分篩查及早期病變檢出項目存在不同程度的過度醫學干預問題。肺癌的低劑量螺旋CT篩查是近年來頗受吹捧的項目，從實際效果看，確實查出了大量的早期病變，特別是8mm以下的磨玻璃結節的檢出大大增加。對于此種病變，相關指南共識均建議進行觀察[24-25]，但事實上能夠堅持臨床觀察的病例比較少，絕大部分患者經歷了范圍不等的手術切除治療。而病理科在早期病變的診斷方面也普遍存在不同程度的過度診斷問題，原位腺癌診斷明顯增加，而非典型腺瘤樣增生的診斷明顯減少。手術切除確實避免了早期病變發展為癌的可能性，但肺癌的診斷及手術帶來的身心諸方面的副作用難以彌補。與世界各地情況相似，有關生物學行為惰性的甲狀腺乳頭狀癌，特別是微小癌過度治療問題也是我國醫學界難以回避的挑戰[26-27]。目前，我國尚沒有皮膚癌篩查項目，從非黑色素瘤皮膚癌的角度看，無論是皮膚基底細胞癌還是老年人的皮膚鱗狀細胞癌在診斷上沒有什么問題，但確實存在一定程度的過度治療問題，在基層醫院問題更為明顯。從黑色素瘤的角度看，盡管近年來我國黑色素瘤發病率有一定上升趨勢[16-17]，但總體上病例不多，很多病理醫師對其認識不足，過度診斷和診斷不足的問題均有出現。

2.3 分子病理學對癌癥及癌前病變和醫學干預的影響

精準病理診斷是實現癌癥精準醫療的前提。近年來，癌癥的分子病理學檢測發展和普及十分迅速。分子病理學檢測在癌癥診斷、鑒別診斷、精準治療和預后預測方面具有不可替代的作用。各類腫瘤的分類分型有從基于形態學的分類分型向基于分子改變的分類分型轉變的趨勢。分子病理學的發展為癌癥的精準醫療奠定了科學基礎[28-29]。

從蛋白表達層面，免疫組化技術能夠從蛋白表達水平上揭示腫瘤的組織學來源、增殖活性、基因或抑癌基因表達、治療相關標志物或靶向分子及預后預測指標表達等情況，在腫瘤的診斷、鑒別診斷、腫瘤分型分層及腫瘤治療指導方面發揮關鍵作用，已經整合為常規病理實踐的一個不可或缺的組成部分。免疫組化方法增殖活性的鑒定、癌基因表達及抑癌基因突變蛋白(P16和P53等)表達水平的確定有助于IDLE的診斷和鑒別診斷，在反應性增生和異型增生、異型增生和浸潤癌的鑒別診斷方面發揮重要作用。

從RNA、DNA層面講，以聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)為基礎的基因改變檢測方法、原位雜交技術乃至二代測序均已在臨床獲得廣泛應用。除單個基因檢測外，整合腫瘤研究進展的多基因檢測工具的開發及在腫瘤診斷治療中的臨床應用也取得不凡的進步，如用于乳腺癌的MammaPrint，肺癌的Therascreen，黑色素瘤的Cobas4800BRAFV600等已經在臨床應用，體現了分子病理學進展對腫瘤診斷和臨床治療的指導和推進作用。但在癌癥篩查和預防領域，此方面應用的報道尚比較少。可喜的是，有學者采用超低風險閾值70基因MammaPrint工具鑒別進展緩慢生長的惰性乳腺癌，獨立的驗證隊列研究15年隨訪表明用這種方法確定的惰性乳腺癌患者乳腺癌特異性存活率達到100%，分子病理學方法有望成為惰性病變診斷和鑒別診斷的重要工具[7,30]。

2.4 IDLE術語應用的進步與擔憂

2012年以后，有關以IDLE作為論文題目的文獻不多[31-32]。盡管IDLE這個術語未被廣泛采用，但其理念已經得到逐步普及，如宮頸癌癌前病變的診斷術語采用鱗狀上皮內病變代替上皮內瘤變和宮頸原位癌；將胃腸道原來診斷為黏膜內癌的病變納入高級別異型增生的范疇以及對Barrett 食管篩查問題的認識和肺原位腺癌診斷的規范等，均體現了以IDLE理念指導癌癥相關病變命名的進步，為減少過度診斷、過度治療奠定了科學基礎。

盡管多數學者對IDLE的理念是贊同的，但也有學者對其使用表示擔憂，“惰性”這個詞或許不能很好地傳達出一個基本理念，即所有IDLE病變是明顯存在發展為侵襲性癌的風險的，如果不能充分認識這種風險，有可能導致患者治療不足。癌癥的前驅病變即異型增生是IDLE涵蓋的主要病變。按照目前病理界普遍接受的定義，異型增生本身是腫瘤性病變，確實是具有發展為浸潤癌的潛能，是一種具有潛在進展風險的病變。以乳腺DCIS為例，乳腺DCIS多為惰性病變，預后良好。但有研究表明，8%穿刺活檢診斷的DCIS可以進展升級為浸潤癌，這其中約一半來自在DCIS中更為惰性的低級別和中級別DCIS。其研究病例中腋窩淋巴結活檢的陽性者很少，但在小于2cm的DCIS中有3%(218例中有7例)可見癌轉移，這也是非常值得關注的問題[32]。再看分化良好的所謂惰性癌，如3+3的前列腺癌，其本身也有進展為生物學行為更惡性、進展更快的癌的可能性。此外，由于腫瘤的異質性和穿刺的局限性，以穿刺活檢作為將某種腫瘤確定為惰性癌的依據也存在不確定性。應當充分認識到，一方面惰性病變一般進展緩慢，對機體危害不大，但另一方面惰性病變本身具有進展為癌或發生侵襲的風險！

此外，對惰性病變的過度診斷問題也有人提出不同觀點。Yang等[33]根據監測、流行病學和最終結果數據，重新定義過度診斷和重新估計由篩查引起的乳腺癌過度診斷的比例。認為在目前的篩查實踐中，乳房X線檢查引起的過度診斷可能被高估。

2.5 惰性病變過度醫學干預的可能原因

2.5.1 對癌癥異質性的認識不足

異質性是很多疾病的重要特征，任何疾病都可有輕重緩急和個體化表現，例如，糖尿病既可緩慢持續也可迅速進展，類風濕關節炎、肝炎、冠狀動脈疾病和炎癥性腸病也可以有輕重緩急的不同表現。癌癥本身就是具有明顯個體化特點的一組病變的統稱，異質性更為突出，同樣是來源于某一器官組織的相同類型的癌癥，有的如果不治療是致命的，有的即便進行各種積極治療也難以保全患者性命；而另有一些病例則為惰性病變，轉移進展和死亡的可能性均極低。如果缺乏個體化思維，沒有對癌癥異質性的充分認識，就有可能發生過度醫學干預問題。

2.5.2 診斷術語的誤導作用

如上所述，疾病的診斷術語在很大程度上影響醫生和患者的反應及對醫學干預措施的選擇。癌癥及癌前病變就是此類問題的典型代表。當患者聽到“癌”這個詞時，大多數人認為他們得的是一種會不斷進展、轉移并導致死亡的疾病。許多臨床醫生也有相同的認知和理念。這是造成過度醫學干預的基礎。

然而，由于許多目前診斷為“癌癥”的病變并沒有持續進展和死亡潛能，因此，有必要綜合癌癥的生物學行為等指標，使用更為客觀的新診斷術語來描述和命名這類稱為“癌癥”的異質性病變。

2.5.3 社會環境及文化因素作用

疾病的合理診治受社會環境和文化因素的影響很大。科學的政策和法律保障、良好的社會環境及和諧的醫療環境是疾病精準、合理治療的前提。但令人遺憾的是，在世界范圍內這樣的前提條件往往很難滿足，如美國將Barrett食管列為癌前病變，納入醫療保險覆蓋內容，是過度醫學干預的重要例證。而在我國，目前醫患關系、社會輿論環境等使醫學干預行為的決策和實施受到方方面面的影響，醫務人員難以客觀地專心思考疾病的診治問題，在權衡醫學干預措施的利弊得失時受到干擾因素太多，醫生面對強大的法律糾紛的壓力，在對一些惰性病變的處理上不得不采取寧左勿右的較激進的方式。

3 對腫瘤性“惰性病變”相關問題的一些初步思考

3.1 “惰性病變”的惰性和進展風險

一般情況下，惰性病變是指IDLE，這是惰性病變的狹義概念。廣義地講，除與篩查相關的上皮病變外，其他具有癌變潛能的上皮來源良性腫瘤(腺瘤)和交界性病變，也屬于惰性上皮病變。此外，從腫瘤病理學角度看，來源于間葉組織生物學行為惰性的良性和部分中間型的軟組織腫瘤也應列入惰性病變的范疇。應當特別指出的是，惰性病變是相對概念，是一種實事求是的精準診斷的理念，不是診斷術語。惰性病變理念的提出對防止腫瘤過度診斷具有非常重要的意義。

應當清楚認識到將某些病變稱之為“惰性”的主要目的在于避免過度干預，但與此同時我們也不能忘記所有IDLE是明顯存在發展為侵襲性癌風險的，如果不能充分認識這種風險，有可能導致患者治療不足。癌癥的前驅病變確實是具有發展為浸潤癌潛能的，是一種具有潛在進展風險的病變。而分化良好的所謂惰性癌，也有進展為生物學行為更惡性、進展更快的癌的可能性。因此，在強調惰性上皮病變往往會被“過度診斷、過度處理”的同時，我們也應當清楚認識到這些病變的生物學行為往往類似于休眠的活火山，是需要給予高度關注的病變。過度診斷、過度處理固然不對，但也要防止過度強調其惰性而在醫療實踐中產生誤導作用。

3.2 “惰性病變”的局部性和影響因素的復雜性

腫瘤性惰性病變是機體某一器官組織局部的病變，是腫瘤發生發展過程中的一種特殊表現。目前，對惰性病變診斷是一種組織形態學診斷，本質上是其形態學表現的靜態快照。充分認識其生物學行為和發生發展規律是準確診斷和恰當處理惰性病變的前提。對惰性病變的認識不能僅僅限于其形態學特征，應從個體整體角度認識局部病變，整合相關病理表現(發生部位、病變大小、分化程度)、臨床信息(家族史、環境及行為因素、社會經濟因素、流行病學特征等)、分子檢測結果以及腫瘤微環境和免疫因素等做出綜合評價，給出恰如其分的命名，為惰性病變的合理干預奠定基礎。

3.3 “惰性病變”理念普及和隨診隨訪

學術界提出惰性病變命名的出發點是針對這類病變的特點做到精準診斷、精準治療，最大限度讓患者獲益而避免因為過度干預造成心理和軀體上的損傷。惰性病變進展緩慢，生物學行為相對良好，對機體的危害比相應的非惰性病變小得多，因此，一是不必過度擔憂，二是不應當給予過度干預，給患者減壓，給臨床醫生減負，這是鑒別和認識惰性病變的關鍵所在。但不管是患者還是臨床醫生都應當明確認識到惰性病變從本質上是惰性的癌或癌前病變，具有進展潛能，絕對不能因為惰性病變的診斷而放松必要的警惕和臨床處理。作為臨床醫生應當履行患者告知義務，給患者普及惰性病變相關知識，緩解患者壓力。與此同時，提醒患者密切關注疾病情況，發現異常及時隨診。從患者，特別是接受非手術治療或觀察的患者角度而言，一定嚴格按照醫囑進行定期隨診。如果出現異常情況，如胃腸道癌前病變或腺瘤患者出現疼痛、嘔吐、腹瀉、出血等癥狀，乳腺DCIS患者腫塊增大、腋窩淋巴結腫大或術后又有腫塊出現；前列腺惰性癌患者治療后又出現癥狀或監測指標異常；甲狀腺微小乳頭狀癌患者治療后又發現腫物或腫物增大；皮膚黑色素瘤相關前驅病變發生顏色改變(顏色不均勻消退或加重、顏色完全消退等)和病變擴大或對稱性改變等，患者應及時隨診。從臨床醫生的角度看，應當提高對各種惰性病變的科學認識，避免過度診斷和過度治療。與此同時，更應當加強探索和研究意識，密切觀察、研究病變發展情況，歸納總結病變發展規律，為提升惰性病變的精準治療水平奠定科學基礎。

3.4 癌癥的異質性與篩查目標的同一性

癌癥在本質上就是一種基因病，其發生發展通常是基因變異導致的一系列復雜失控的細胞增殖過程，而細胞克隆的變異和選擇又進一步導致癌癥的異質性。癌癥的異質性是其重要的生物學特征。癌癥異質性簡單地說就是同一種組織學類型的癌癥其臨床病理表現和生物學行為存在一定差異，不同患者患同一種癌癥其臨床病理表現和結局可有明顯不同，同一個癌癥病變不同區域間、原發灶和轉移灶間形態特征、分子表型可有很大差異，這就是癌癥的個體化特征。精準醫療的核心是個體化治療，把握病變的個體化特征是精準醫療的基礎。但從篩查的角度看，任何一個癌癥篩查項目都是將其目標限定在一個或幾個擬篩查病變的共有特征(同一性)上，同一性是其關鍵前提和基礎，能夠檢測出具有共同特征的病變，達到目標精準就是成功。異質性是癌癥篩查和治療都必須面對的問題。應當充分認識到惰性是癌癥異質性的一種表現，篩查出的具有同一性的病變也是具有異質性屬性的。

3.5 癌癥診斷術語的變化和分子檢測的合理應用

如前所述，從腫瘤學角度看，除IDLE外，一些良性腫瘤或交界性腫瘤也屬于惰性病變的范圍。近年來，隨著對腫瘤生物學行為認識與理解的深入，許多腫瘤的診斷術語命名發生了實質性變化，改變了傳統命名體系非良即惡的固化模式，以腫瘤危險度評估作為診斷依據分層分級的標準，如胃腸道間質瘤等。臨床特征、病理形態學表現、免疫表型和分子病理學檢測結果等均是用于危險度評估的要素。

目前，分子病理學已經成為診斷病理學不可或缺的組成部分，除在疾病靶向治療和免疫治療的伴隨診斷中發揮指導作用外，對很多疾病，特別是軟組織腫瘤、膠質瘤等的精準診斷也有著極為重要的作用。但分子病理學檢測項目，特別是二代測序，價格昂貴，動輒數千元，甚至上萬元。因此，腫瘤的分子病理學檢測必須在常規病理學診斷基礎上依據診斷和治療需求有的放矢地選擇應用。

4 結語

腫瘤性惰性病變和合理醫學干預問題是生物醫學界面臨的一個挑戰。應當承認現代醫學尚沒有能力確定癌變在哪一階段開始一定會向惡性發展,哪一階段會穩定甚至消退自愈。所以,腫瘤的早期診斷,如通過普查診斷的亞臨床癌癥,一方面確實提供了徹底治愈癌癥的機會;另一方面可能把一些終生都不會出現臨床表現的亞臨床病變診斷為癌癥而進行不必要的治療。因此,應當客觀全面認識惰性病變的生物學性質，將惰性病變局部病變放在個體整體和內外環境的角度考慮，整合所有相關臨床信息(家族史、環境及行為因素、社會經濟因素、流行病學以及分子檢測等)，結合我國國情，努力創建有的放矢、精準恰當的醫學干預體系。加強科普宣傳和行業規范，避免先入為主，既不“過度診斷、過度處理”，也防止被“惰性”的叫法誤導，做到戰略上藐視、戰術上重視。