淋巴瘤診治中的過度醫療：惰性淋巴瘤的新認識*

杜 軍 周曉軍

雖然腫瘤有良惡性之分，但多年來的共識認為起源于淋巴結和淋巴組織的腫瘤(淋巴瘤)都是惡性的。近年來，由于放、化療技術的進步的確顯著提高了淋巴瘤的生存率，但越來越多的病理和臨床研究也揭示并非所有的淋巴瘤都需要治療。實際上，有一組非霍奇金淋巴瘤具有緩慢的臨床病程，甚至確診后病變會停滯多年、預后極好，完全不同于普通的淋巴瘤，稱之為惰性淋巴瘤。這一組淋巴瘤雖然生物學性質仍屬于惡性腫瘤，但按照傳統概念進行放、化療多數患者并不獲益，甚至會有一定的反作用。這些腫瘤亞型僅僅手術局部切除即可，隨訪觀察，患者多年無復發，可長期生存[1]。因此，為減少過度醫療，十分有必要了解這一組惰性淋巴瘤，對其進行精確的病理診斷，準確判斷病情，適當的處理格外重要。

大概40%的非霍奇金淋巴瘤屬于惰性淋巴瘤，其臨床進展緩慢，病程較長，有著較長的生存期，但一般難以治愈。大部分患者在發現癥狀后開始治療，在一定程度上緩解了癥狀，但隨之而來的副作用也值得關注。同時，為增強效果而采用的聯合化療并不能有效改善患者的生存。因此，惰性淋巴瘤需要尋求更加有效的藥物及方法。不同的惰性淋巴瘤在臨床特征及治療方面均存在著差異，需區別對待，本文將主要介紹以下幾種不需要化療的惰性淋巴瘤亞型。

1 B細胞淋巴瘤

1.1 兒童型濾泡性淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)是由生發中心B細胞衍生的具有濾泡生長模式的細胞組成，包括中心細胞和中心母細胞，是最常見的惰性淋巴瘤類型，通常有一個緩慢的生長過程及慢性復發的特點。2017年版《WHO淋巴造血系統腫瘤分類》中，兒童型濾泡性淋巴瘤(pediatric-type follicular lymphoma,PTFL)是一種獨特的臨床病理實體[2]。雖然PTFL最初是在兒童患者中發現的，約占兒童非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，但后來發現它也可發生于年輕人，甚至老年人中[3-6]。中位發病年齡是7.5歲～14歲，以男性為主(男女比例>10∶1)[5-6]。PTFL目前被認為是一種最常發生于頭頸部淋巴結、較少累及腹股溝和腋窩淋巴結的結節性病變[7]。與成人型FL不同，大部分患者表現為局部病變，局部切除后完全緩解、預后良好且可無病生存。因此，目前對該類腫瘤推薦“觀察及等待”的治療策略[2-6]。組織學上，PTFL中的腫瘤性濾泡大而不規則擴張，有時融合、高度增殖并伴有明顯的巨噬細胞。部分病例缺乏經典的中心細胞和中心母細胞，并由中等大小的母細胞樣細胞組成。2017年版《WHO淋巴造血系統腫瘤分類》中提出，PTFL不存在BCL2基因重排，僅少數病例可以弱表達。PTFL也缺乏BCL6、IRF4和MYC重排[5-6]。

由于PTFL多表現為較低的臨床分期，化療不會帶來更多益處，因此密切隨訪是其較好的處理方式，但對于臨床分期較高或伴有其他亞型淋巴瘤的患者需采取化療或局部放射治療。

1.2 十二指腸型濾泡性淋巴瘤

十二指腸型濾泡性淋巴瘤(duodenal follicular lymphoma,D-FL)是指主要發生于小腸，最常見的部位是十二指腸降部的淋巴瘤，與其他FL不同的是，其幾乎總是在較初級的階段被診斷，而絕大多數其他類型FL通常發現時處于晚期。Schmatz等[8]的一項研究表明，此病通常在合并其他病變引起上消化道癥狀時被發現，或是在體檢中被發現。然而，日本Takata等[9]的另一項研究顯示絕大多數患者沒有癥狀，僅一小部分患者有某種形式的腹部癥狀。兩項研究的中位年齡分別為65歲和59歲，沒有顯示出對性別的偏好。在Takata等[9]的研究中，99例十二指腸降部受累患者中，5年無進展生存期的患者有97例(98%)。與之相比，27例未累及十二指腸降部者5年無進展生存期的患者僅有19例(70%)。

臨床分期方面，Schmatz等[8]和Takata等[9]的研究均采用Lugano分期標準，在162例患者中，無1例分期高于Ⅱ期的患者。此外,D-FL的基因特征和發病機理相較其他FL，更類似于黏膜相關淋巴組織(mucosal-associated lymphoid tissue,MALT)邊緣區淋巴瘤。鑒于其預后良好，即使不治療仍罕見進展的病程,腫瘤學家建議采用“觀察與等待”的方式來對待此種FL變體，而不需要額外的化學療法。

1.3 MALT結外邊緣區B細胞淋巴瘤

MALT淋巴瘤是典型的低級別結外淋巴瘤，以淋巴組織浸潤性破壞黏膜、導致所謂的特征性改變(淋巴上皮病變為特征)。MALT淋巴瘤在臨床上是胃黏膜相關淋巴瘤最常見的病理類型，該腫瘤無特異性的免疫標記，與脾、Peyer's斑及淋巴結邊緣區B細胞免疫表型一致，表達CD20、CD79á，少數病例CD5陽性，而CD10、CD23、CyclinD-1陰性[10]。遺傳學在胃淋巴瘤的發生發展中起重要作用,MALT淋巴瘤患者NOD2/CARD15基因 HLA-DQA1*0103、HLA-DQB1*0601和R702W突變率較高[11]。低級別淋巴瘤患者存在TNF-857T等位基因突變[12]。胃MALT淋巴瘤最常累及胃竇，內窺鏡表現可從形狀不規則的糜爛、淺潰瘍到胃內結節或胃壁增厚[13]，10%的病例可同時累及胃腸和睪丸[14]。其臨床表現呈多種多樣，從惡心、嘔吐、消化不良、上腹痛，到急性大出血、慢性胃出血伴缺鐵性貧血、幽門狹窄、體重減輕等。少數情況下，也可出現發熱或盜汗(典型的B細胞淋巴瘤表現)，甚至當胃壁有浸潤時會發生穿孔[14-15]。盡管該類型淋巴瘤屬于低級別，是一個惰性、多病灶的腫瘤，但其發病率和死亡率依然較高，手術切除后復發率高，且部分可轉變為高級別淋巴瘤，故病理分期是必要的。近10%的低級別MALT淋巴瘤處于晚期(Ⅲ期～Ⅳ期)，可擴散到淋巴結、肺、肝和骨髓部位，需要進行抗腫瘤治療[11]。可用于分期的影像學檢查包括胸部、腹部和骨盆的計算機斷層掃描、內窺鏡超聲和正電子發射斷層掃描。胃鏡超聲檢查需確定是否浸潤胃壁，是否累及局部淋巴結，在隨訪中也會用到超聲內鏡檢查[16-17]。

胃MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染密切相關，Hp在胃MALT淋巴瘤發病機制中的作用被認識以后，從根本上改變了這類患者的預后，即只要根除該病原菌，患者的生存率就會提高。目前，胃腸病與腫瘤學國際指南已經確定，早期的首選一線治療方案是根除Hp，而對于晚期患者則需要輔助抗腫瘤治療。研究表明，隨著時間的推移，利妥昔單抗(抗CD20單克隆抗體)和口服烷基化藥物或嘌呤核苷類似物聯合治療在疾病緩解和提高生存率方面有較好的作用[18]。

1.4 慢性炎癥相關性彌漫性大B細胞淋巴瘤

2008年版《WHO造血和淋巴組織腫瘤分類》將伴慢性炎癥的彌漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma-chronic inflammation,DLBCL-CI)列為一個單獨的實體，定義為“發生于長期慢性炎癥的背景下，并與EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV)相關”的腫瘤[19]。DLBCL-CI被認為是一種侵襲性淋巴瘤，常表現為累及體腔部位，最常見膿胸相關性淋巴瘤(pyothorax-associated lymphoma,PAL)。在日本已有超過200例PAL病例的報道，大多數發生在用人工氣胸治療肺結核的患者，其他相關疾病包括伴有慢性骨髓炎、金屬植入物和慢性皮膚潰瘍等。不同臨床背景中發生的腫瘤有共同的免疫表型特征：腫瘤細胞陽性表達B細胞標志物CD20、CD79á、Pax5，非生發中心免疫表型和EBV陽性。因此，有學者提出假設該淋巴瘤是在密閉空間中長期慢性炎癥導致“局部免疫缺陷”的情況下發生的，即發生機制是與慢性炎癥相關的DLBCL-CI。最近少量EBV陽性的大B細胞增殖性病變被報道在非免疫抑制患者中偶然發現，和假性囊腫、心房黏液瘤、心臟人工瓣膜、慢性硬膜下血腫以及與手術相關血腫等相伴發[20-23]。這些病例的分類多樣，包括偶然發現的DLBCL-CI，纖維蛋白相關的大B細胞淋巴瘤，偶然發現的EBV相關性非典型淋巴細胞增生，惰性纖維蛋白相關的EBV陽性大B細胞增殖性疾病和顯微鏡下發生在假性囊腫內的DLBCL。無論采用何種治療方法，所有這些病例均取得了良好的療效。同時，它們具有一些共同特征，包括具有大B細胞形態和免疫表型、背景中存在著豐富的纖維蛋白、與EBV相關、位于狹窄的解剖空間以及惰性的臨床過程等。Boyer等[24]分析了12例病例的臨床病理特征并將這些病例與DLBCL-CI的特征比較后發現，纖維蛋白相關的EBV陽性大B細胞淋巴瘤完全不同于DLBCL-CI。對于這些病例，單純手術是可以治愈的，尤其是那些尚未形成腫瘤的發生于假性囊腫內的病變。

2 胃腸道NK/T細胞增生性病變

胃腸道是結外淋巴瘤最常見的部位，占所有淋巴瘤病例的30%～40%[25]。原發性胃腸道T細胞和NK細胞淋巴瘤是一組不常見的惡性腫瘤，具有獨特的臨床和病理特征，但往往出現在有限的內鏡活檢標本上，診斷起來非常具有挑戰性。盡管罕見，但認識這些腫瘤卻很重要，因為淋巴組織增生性病變之間可能存在著顯著的形態學和免疫表型的重疊，但臨床結果卻截然不同。

2.1 胃腸道惰性T細胞淋巴組織增生性病變

淋巴造血系統腫瘤是一種惰性的克隆性T細胞增殖性疾病，可累及胃腸道的所有部位，特別是小腸和結腸，胃、食管或口腔受累較少[26-28]。患者主要表現為腹瀉、腹痛、體重減輕、消化不良和嘔吐。內鏡下，胃腸黏膜可表現為淺表糜爛、充血或結節狀病變。絕大多數患者有慢性復發的臨床過程，少數患者可在多年后發生疾病進展和向高級別轉化。病理形態學主要表現為黏膜內致密、單一、非破壞性的淋巴細胞浸潤，有時可蔓延到黏膜肌層及黏膜下層，腸壁全層受累通常不可見[27-28]。浸潤性淋巴細胞為小淋巴細胞，核圓形或稍不規則，染色質成熟，核仁不明顯，胞漿稀少、淡染，間質可有少量嗜酸性粒細胞，在某些病例中還可存在非壞死性肉芽腫。少數病例發生大細胞轉化，類似于外周T細胞淋巴瘤，而非間變性大細胞淋巴瘤[29]。此病需和腸病相關性T細胞淋巴瘤進行鑒別。后者臨床表現特殊，過程兇險，預后極差。該病臨床呈惰性經過，可長期存活，應避免將其進行高毒性的治療。

2.2 NK細胞腸病和淋巴瘤樣胃病

NK細胞-淋巴增殖性疾病的概念由Vega首次提出，2010年日本學者Takeuchi等[30]通過10例病例提出了NK細胞淋巴瘤樣胃病的概念。隨后美國學者Mansoor等[31]總結了8例發生于小腸及結腸的類似病變，命名為NK細胞腸病(NK-cell enteropathy)。這是一種良性胃腸道淋巴細胞自限性疾病，但該病病理形態學類似于NK/T細胞淋巴瘤，所以鑒別診斷尤其重要，因為這兩者在臨床表現及預后的差異很大且誤診后將導致嚴重的過度治療。該疾病女性患者居多，好發年齡50歲左右，臨床癥狀往往不明顯，故多在體檢時發現，確診依賴于消化內鏡及病理活檢。日本曾報道的10例患者均未行放、化療，4年后全部患者自發緩解，而美國的8例患者中有5例未進行治療，隨訪2年多未發現死亡病例。該疾病的發病機制不明，雖然日本的10例病例中有9例曾顯示出Hp的感染，但目前研究尚未發現Hp與該疾病的關系，根除Hp的治療可減少病變在這些患者中的復發。

3 惰性淋巴瘤引發的思考

鑒于對淋巴瘤認識的局限性，人們常稱其為“淋巴癌”，而隨著醫療水平的不斷提高，人們或許不再“談癌色變”，但面對惡性淋巴瘤，大家仍應該辯證地去看待。以上介紹了不同亞型惰性淋巴瘤的臨床特征及一些處理原則，使得大家對這些腫瘤有了認識。和很多惡性腫瘤一樣，淋巴瘤也有高度惡性和低度惡性(惰性)之分，只是以前我們只關注高度惡性的那部分，而忽略了惰性淋巴瘤的存在。隨著檢查和診斷技術的不斷提高，我們逐漸認識并接受了惰性淋巴瘤的概念。從治療角度來看，既然不是所有淋巴瘤都是高度惡性的，那么對腫瘤的管理自然應區別對待，即用于高度惡性淋巴瘤的治療方案和處理原則不適用于惰性淋巴瘤。我們應強調對于這些低度惡性的淋巴瘤不能過度治療，甚至部分亞型確診后只需觀察、隨訪就可以。

展望未來，我們期待更多新型臨床及病理生物標志物的發現，將有助于鑒別出更多低風險腫瘤，從而為這些患者提供有針對性的、不同風險分層的治療方法和預后評估，避免這些惰性病變的漏診和過度治療。對于那些不適合化療的患者，可以有更多的治療策略選擇，如靶向B細胞受體的治療，針對腫瘤微環境、表觀遺傳修飾的治療，以及針對診斷和復發時免疫檢查點抑制的藥物等，從而滿足不同患者的需求。惰性病變是某些腫瘤進程中的一種特殊狀態，之前一般認為常見于甲狀腺癌、前列腺癌、乳腺癌中，本文表明，淋巴瘤也存在惰性狀態，也有高度惡性與低度惡性之分，其他癌有沒有這種差異？哲學最講究的就是具體問題具體對待。腫瘤的發展狀態不同，是處于開始萌芽期，抑或是處于迅速擴展期或者是相對穩定(惰性)期；患者是青年人、中年人或者是老年人；不同腫瘤的微環境有何差異；不同類別的腫瘤有何特點，等等；在治療方略上應當有所區別的。發現這些不同，針對這些不同，采用不同治療決策，始終是臨床醫學所要努力的方向。