基因檢測在腫瘤精準醫學臨床轉化中的倫理思考

王靈芝 郝 明

2015年，美國總統貝拉克·侯賽因·奧巴馬(Barack Hussein Obama)在國情咨文中提出“精準醫學計劃”，精準醫學迅速成為全球醫學界關注的焦點[1]。隨后，美國國立衛生研究院(National Institutes of Health,NIH)院長法蘭西斯·柯林斯(Francis Collins)提出，癌癥研究是精準醫學的近期目標。精準醫學是以個人基因組信息為基礎，結合蛋白質組、代謝組等相關內環境信息，利用基因檢測、生物信息、大數據技術，為患者設計健康管理和疾病治療的新型醫療模式。基因檢測是指通過特定設備對被檢測者細胞中的DNA分子信息作檢測，分析其所含有的基因類型和基因缺陷及其表達功能是否正常的一種方法，從而做出對疾病篩查、診斷、復發監測、靶向用藥指導、療效及預后等的技術[2]。可見，基因檢測為腫瘤(潛在)患者的早期篩查、診斷、療效及預后評估提供參考依據，有助于實施個性化的精準治療。然而，目前尚未有大樣本的臨床對比性研究，仍需要大規模、多中心的前瞻性研究加以證實。因此，在臨床轉化應用中首要任務是對可能出現的倫理問題進行梳理和反思，適時提出相應的倫理原則加以規范和指導，以規避技術風險，實現技術更好地服務于人類生活的終極目的。

1 基因檢測在腫瘤精準醫學臨床轉化中的應用價值

利用基因檢測篩查腫瘤驅動基因、分析藥物反應相關基因及其表達產物的分子檢測是腫瘤精準醫學臨床轉化治療的前提。其一，基因檢測為腫瘤精準醫學臨床轉化提供數據支持。基因數據信息是腫瘤精準醫學重要的部分，解讀基因檢測的數據，需要大量數據支持。目前，利用生物信息學分析基因數據，通過基因序列比對、基因識別、蛋白質結構分析等，在確保數據安全性的前提下對其進行分類、儲存和分析，最終為疾病的篩查、診斷、預后評估和治療提供理論指導。2006年，美國國家癌癥研究所和美國國家人類基因組研究所聯合啟動了癌癥基因組圖譜項目(the cancer genome atlas,TCGA)，收錄各種人類癌癥的臨床數據，成為癌癥研究者重要的數據來源[3]。該數據庫不僅對確定新的腫瘤標志物具有參考價值，而且在臨床上有助于發現可行性突變和試劑盒的研發。

其二，基因檢測將腫瘤早期篩查提前。基因檢測不僅能實現對高危人群的早期篩查，而且彌補了傳統篩查(組織活檢)在侵入性、操作性和反復性等方面的不足，可以把腫瘤早期診斷提前到細胞癌變階段，為腫瘤預防提供基因水平的指導[4]。

其三，基因檢測指導腫瘤靶向藥物選擇。靶向藥物的療效與基因突變狀態密切相關，在使用靶向藥物前需通過基因檢測篩選有效的靶向藥物“對因下藥”，提升治療效果。例如，非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合突變可分別提示EGFR靶向藥物(易瑞沙、特羅凱、阿伐替尼)、ALK抑制劑(克唑替尼)對其有效，而乳腺癌Her-2基因擴增或過表達，提示患者可從曲妥珠單抗和帕托珠單抗治療中獲益。

2 基因檢測在腫瘤精準醫學臨床轉化中應用的倫理問題

盡管基因檢測為腫瘤的精準篩查、治療和預后評估提供新的依據和切入點，但是，在臨床轉化中出現了一些不可忽視的問題。首先，尚未形成統一的技術指南和標準規范，只形成部分專家共識。如《分子遺傳學基因檢測送檢和咨詢規范與倫理指導原則2018中國專家共識》《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識(2020年版)》[5-6]等。其次，基因檢測平臺標準不一。目前，各機構、實驗室擁有多種基因檢測技術平臺，試劑盒種類多，質量參差不齊，沒有統一標準或者必要的質量控制。而且，基因檢測不同于疾病診斷，屬于預防醫學范疇。檢測結果顯示患病風險，不等于已經患病，或者將來一定會患病。例如，有專家對美國好萊塢女星安吉麗娜·朱莉接受預防性雙側乳腺切除術是存有爭議的[7]。具體來說，基因檢測在腫瘤精準醫學臨床轉化中的倫理問題主要表現為以下五個方面。

2.1 基因檢測數據共享與安全問題

數據共享是指研究人員、政府監管機構、資助機構等利益相關者，對數據進行各種操作、運算和分析。基因組測序信息的共享、整合，能夠促進研究腫瘤分子機制以及相關醫藥開發。例如，美國建立癌癥基因組數據庫，通過利用國家癌癥研究所與基礎藥物(foundation medicine)公司合作，進一步擴充國家癌癥研究所公共基因組數據庫中癌癥患者的基因組信息[8]。

但是，在數據共享的同時安全問題不容忽視。因為基因測序信息承載的是群體遺傳資源，關系到國家和種族安全。一旦泄露，對個體和國家將出現無法預知的危害。為此，《科學數據管理辦法》規定“涉及國家秘密、國家安全、社會公共利益、商業秘密和個人隱私的科學數據，不得對外開放共享”[9]。可見，實現數據共享和保障原始數據安全是基因檢測在腫瘤精準醫學轉化應用中需要處理的問題之一。

2.2 利益沖突問題

利益沖突(conflict of interests，COI)指當事人個體需要對兩個不同主體表達忠誠或責任，而這兩個主體都有可能受這個當事人科學活動的影響時，當事人就于COI之中[10]。COI反映利益相關者在角色意識、價值取向、道德水平、經濟狀況等多重因素的分歧與矛盾。

在臨床轉化中，醫療檢測人員肩負臨床診治和科學研究的雙重身份，潛在的利益使檢測人員的臨床決策容易受到不同角色的影響。基因檢測為靶向藥物應用提供依據，但是，目前檢測費用昂貴且尚未納入醫保。基因檢測對應有效靶向藥物也比較昂貴，而且為了嚴密監控靶向藥物的耐藥情況，就需要多次進行基因檢測。例如，在費爾法克斯遺傳學與試管受精研究所的商業實驗室中，每做一個基因測試就能帶來295美元的利潤[11]905。那么，是否存在某些醫療機構為了獲取經濟利益而私自添加其他基因檢測，從而損害腫瘤(潛在)患者經濟利益的問題呢？

2.3 基因檢測信息隱私保護與實現公正問題

基因檢測信息屬于遺傳信息，利用目前的科學技術，能逆向精準識別個體。如果檢測信息遭到泄露，將對個人的保險及就業帶來歧視。

首先，個人和基因檢測機構是否有權對檢測信息保密與保險公司是否有知情權之間的沖突。如果患某種遺傳疾病的個人，能夠得到健康保險，那么，這筆健康保險會非常高昂。但是，保險公司會對申請人進行遺傳病的基因篩查，包括潛在腫瘤發生的基因檢測信息等，這樣就把某些已知的疾病作為不能受理保險的條件。那么，個人和第三方檢測機構是否有權對這些基因檢測信息進行保密？在給申請人辦理保險之前，保險公司是否有權知道他們承擔的風險？可見，如何平衡個體、保險公司以及第三方基因檢測機構之間的利益關系成為困境之一。

其次，個體機會均等就業與保護健康安全之間的沖突。正義的首要標準是平等對待，即有相同需要的人相同對待。因此，按照正義的要求，每個人都機會均等地享有就業權利，但同時，社會機構也希望保護在遺傳上易患病傾向的腫瘤(潛在)患者的健康安全。如果考慮到平等的就業機會，爭取可能讓這些腫瘤(潛在)患者處于危險環境的工作，那就沒有考慮到他們的健康和安全。然而，如果對他們的健康負責，則沒有給他們同等的就業機會。所以，如何平衡機會均等地就業與腫瘤(潛在)患者健康安全之間的沖突成為困境之二。

2.4 自主知情同意問題

腫瘤(潛在)患者在進行遺傳咨詢時，應先就診于醫院的防癌體檢科或者遺傳咨詢科，由遺傳咨詢醫師根據家族情況決定是否做基因檢測，以及做哪些基因檢測項目等。所有進行檢測者都應簽署書面知情同意書，詳細說明檢測的意義、準確性、局限性以及潛在的風險等。具體而言，基因檢測在腫瘤精準醫學臨床轉化中，自主知情同意的倫理問題主要表現為兩方面：其一，是否充分告知基因檢測的相關信息。在告知內容上，醫生可能沒有讓腫瘤(潛在)患者全面了解基因檢測的信息，而是竭力放大檢測的利，忽視檢測的弊，更沒有告知保密的事情；在告知方式上，醫生可能沒有采取價值中立的原則，而是以特有身份誘導或勸說患者接受檢測；在自由同意方面，腫瘤(潛在)患者可能沒有真正自由的同意，而是輕信醫生權威而盲目選擇，也可能礙于醫生面子被迫選擇。例如，有學者認為，在產科商業性檢測中，不可能存在真正的自愿自由[12]。

其二，是否充分尊重腫瘤(潛在)患者拒知權。根據自主知情同意原則，腫瘤(潛在)患者對是否知曉檢測結果擁有自主權。即他們可以自主選擇檢測結果的解讀范圍，有權隨時終止樣本分析，同時還可以自主決定不知道結果。因為，受制于檢測人員解讀能力以及疾病復雜性等因素影響，一些對基因檢測結果的解釋未必合理，有時甚至還會帶來不必要的傷害。例如，一項對乳腺癌高發家族的研究中發現，如果家族中女性是乳腺癌基因的攜帶者，根據基因檢測分析，她們患有乳腺癌的幾率是85%[11]904。但是，針對這一檢測結果，腫瘤(潛在)患者有權拒絕知道。因為，知道易患乳腺癌的傾向并不是治療該種疾病的充分條件，反而還可能會傾向于認為自己生病了，承受更大的心理壓力。正如Floridi[13]所說：“掌握全面的信息不一定是件值得期待的事，甚至有可能在道德上是危險和錯誤的，使人分散注意力或導致嚴重后果。”所以，從某種意義上說，保護腫瘤(潛在)患者的拒知權一定程度上實現了維護其最佳利益的目的。

2.5 風險-受益比問題

基因檢測在腫瘤精準醫學臨床轉化應用中，可能存在更高的風險-受益比，主要源于腫瘤(潛在)患者無法得到合理預期。也就是說，即使知道檢測結果，也沒有有效的治療方法，且早期干預沒有任何效果。有研究顯示，通過多個大型臨床試驗結果比對發現，做過基因檢測分析的腫瘤患者，約30%～50%的患者能找到可解釋的腫瘤突變，3%～13%的患者能夠找到“精準”藥物，其中只有30%有效，而最終受益的患者僅占所有患者的1.5%[14-15]。此外，在威爾士的一項研究中發現，如果父母或親戚中有人患亨廷頓病，可以通過基因檢測了解自己是否攜帶該種基因，但仍有超過一半的人不愿意做該項檢測。部分原因在于即使檢測結果為陽性，但該病目前無有效的治療方法，遺傳方式也不可預期，患者最終不得不面臨死亡的結局，所以拒絕檢測[11]875。可見，基因檢測實驗室或機構的遺傳咨詢專家需向醫生、腫瘤(潛在)患者詳細告知檢測本身的局限性，包括檢測儀器局限性、相關分析技術的局限性以及生物復雜作用結果等，保證患者有合理預期，降低風險-受益比。

3 基因檢測在腫瘤精準醫學臨床轉化中的倫理原則

面對基因檢測在腫瘤精準醫學臨床轉化中引發的倫理問題，為了更好地維護腫瘤(潛在)患者的生命健康利益，提出相應的倫理原則以規避技術風險就顯得十分必要。基于此，基因檢測在腫瘤精準醫學臨床轉化中，應該遵循仁慈原則、自主原則和正義原則三個基本倫理原則。

3.1 仁慈原則

仁慈原則指行善避惡。按照弗蘭克納[16]94-98的觀點，仁慈原則要求我們在實際行動上行善避惡，而不僅僅是希望或準備行善避惡。仁慈原則的內容包括四個方面：(1)一個人不應該作惡害人；(2)一個人應該制止惡、防止害；(3)一個人應該避惡；(4)一個人應該行善促進善。也就是說,行善避惡的仁慈原則的內涵體現了兩方面的要求。首先，從某種意義上說，當其他因素同等時，不作惡、制止惡、避惡優于行善。之所以強調這種不作惡、制止惡、避惡的倫理優先性，與現代人類行為能力的持續辯證發展進程有關。一方面現代人類行為主體的行為能力越來越強，另一方面因其行為后果的某些負面性質日益明顯，故該行為主體的行為限度也就越來越大。而且，從實際效力來說，不作惡、制止惡、避惡有待于最終轉化為具有強制約束力的法律規定，具有強的現實意義。按照古典功利主義的說法，快樂是唯一的善，痛苦是唯一的惡。所謂“幸福”，指的就是享受快樂和沒有痛苦；所謂“不幸福”，指的是痛苦和快樂的缺失。在臨床轉化中，善主要表現為腫瘤(潛在)患者因接受檢測而帶來保存自我生命的利益。也就是說，通過基因檢測，腫瘤(潛在)患者在醫務人員的指導下，采用藥物、手術治療或基因敲除等技術，做到提前干預、精準治療，從而達到更好地維護生命健康，提高生活質量的目的。惡則表現為基因檢測給腫瘤(潛在)患者的生命利益、經濟利益造成損害，帶來生命體驗的痛苦和快樂的缺失。

具體而言，不作惡、制止惡、避惡的倫理要求，集中體現為腫瘤(潛在)患者的生命利益，尤其是隱私、財產、精神等方面的利益首先必須受到必要保護，不能因為接受某項基因檢測，在獲利不多甚至沒有獲得相應利益的情形下，反而使患者蒙受經濟、精神方面的利益損害。所以，一方面，要審慎評估基因檢測的標準。臨床醫療工作者、基因檢測人員以及腫瘤科學研究者應該結合腫瘤(潛在)患者的家族史、臨床及病理學特征詳細評估是否適宜進行基因檢測。有研究顯示，雖然通過基因檢測發現多數前列腺癌患者存在具有臨床價值的基因突變[17]，但由于藥物研發及相關藥物在前列腺癌患者臨床研究中的證據有限，所以，為了能讓前列腺癌患者獲得更大受益，檢測者的臨床決策不應該受到潛在利益的影響，如為了贏得名聲、商業利益等夸大基因檢測的功能和相關預測，誘導其接受檢測。另一方面，設計技術門檻，保護受檢者隱私信息。實現腫瘤基因檢測數據的共享，體現了人類攻克癌癥，追求人類健康的偉大雄心。但是，由于基因測序信息承載著個人、種族的遺傳密碼，體現一個人、一個民族獨特性的根本特質。一旦泄露，被某些別有用心的技術霸權者所使用，其危害將是毀滅性的。因此，在實際操作過程中，通過一些基于訪問控制的技術，對風險進行有效控制，從而實現醫療數據共享和隱私保護的雙重善好目的。目前，訪問控制技術主要通過給不同的用戶分配不同的資源訪問權限，來確保數據僅被某些有權限的特定用戶訪問。如在醫療云中使用匿名數字證書、基于哈希函數的互認證和會話密鑰協商協議，以及基于智能卡的密碼認證等[18]。

行善是仁慈原則的高階要求，是指在實際行動行善或促進善，即能夠給利益相關者帶來快樂、減少痛苦的行為。行善的倫理要求，首先體現為工具善和目的善的統一。工具善是因其為其他善所作出的貢獻而被當作善。目的善是當一個事物或一種事態是因其固有的性質，而不是因其與其他事物或事態的關系而被稱為善的。工具善具有工具性的價值，是達到目的的手段，而目的善則是內在善，具有根本的內在價值。生命健康因其本身的緣故而應該被合理追求，具有內在善的價值。弗蘭克納[16]181總結到，歷史上很多哲學家將生命、意識和活動，健康和力量視為具有內在善的價值。基因檢測作為診斷疾病、預測疾病風險的一種技術手段，在應用中應該體現工具善。也就是說，不能將其當作追求個人名聲、商業利益等個人利益的某種手段。因此，有學者提出，為了防范因新興基因工程技術的迅速發展帶來的難以預測的后果，現代倫理通過加強動機溯源和后果預測，增加一種“提前性”[19]。也就是說，由于存在難以預測的行為后果，需要提前溯源基因檢測行為主體的動機和欲求，通過對行為動機源頭進行細致分析，綜合治理，弱化那些可能產生嚴重后果的行為動機；此外，還需盡可能地提前采用各種方法預測和預防基因檢測行為的可能后果。

其次，需要培養誠實的技術德性。具體來說，檢測者以非個人的、不偏不倚的價值中立原則，客觀、公正地向腫瘤(潛在)患者解釋基因檢測的準確性、局限性、存在的潛在風險，以及檢測結果對患者本人和家庭的意義。尤其是，檢測行為主體應根據最新發表的腫瘤分子特征以及精準治療相關研究數據，形成專家共識，科學規范和指導腫瘤基因檢測的檢測標準、檢測具體內容、生物信息學分析以及數據處理和解讀。

3.2 自主原則

自主是指理性個體能夠在有效思考的基礎上行動，不被情感控制。在生命倫理學中，個體是否具有自主選擇的能力，已經成為評估其是否具有道德地位的重要標準。如《貝爾蒙特報告》指出，人因具有自主性而應受保護，保護一個人就是保護其自主性，故將不侵犯自主性作為保護受試者的最高原則[20]。自主源于近代西方啟蒙思想所倡導的理性、自由與平等的精神。基于此，自主意味著人類個體擁有平等的尊嚴和道德人格屬性。康德認為，人類自主選擇的價值來自人的尊嚴的絕對價值，個體尊嚴因分享人類整體尊嚴而具有道德上的平等。以尊嚴為基礎的道德自主是作為一個整體的人類物種先驗地具有的類本質，屬于本體而不是現象領域。因而，道德自主的價值超越感性的自身，具有客觀、公共的向度。道德自主能力也就以一種人類潛能方式呈現，而非已經展現出來的能力[21]。在《道德形而上學》中，康德明確提出，孩子從出生開始就具有人格，是一個被賦予了自由的人。即便是完全沒有顯示任何道德自主能力的嬰兒，也具有同成年人完全相等的道德地位。按此解釋諸如植物人、永久昏迷、老年癡呆等自主能力受損或者不存在的人，也應該具有與其他人平等的道德地位。

盡管以理性、平等、自由為核心的自主為人類擁有完全平等的道德地位做了充足的證成，但是，這一理性個體在做出自主決斷時卻遭遇了現實困境。原因在于，“自主性”以抽象的、原子式的理性個體為預設。它強調個人獨立自主的“理性主義”精神，要求個人在運用其“天賦權利”時具備理性自主的能力，也就是要求其作為克服個體情感欲望、偏好滿足、情境限制的理性存在者而做出決定，忽視了實踐生活的復雜性和多樣性。現實生活中，每個個體身處具體情境和關系網中，其自主決斷受到諸如文化習俗、教育程度、認知能力、身心狀況等各種因素的影響。具體而言，由于醫患信息的不對稱性，腫瘤(潛在)患者對于基因檢測的利弊、風險與受益等信息，很難做到充分知情和自主同意。而現代醫療技術的不透明性以及影響的復雜性加重了患者的脆弱性。因此，自主在實踐中“異化”為對醫生的一種保護和免責模式。難怪有研究者認為，過度強調自主決定導致缺乏自主能力的人沒有資格成為擁有充分權利的患者，讓缺乏專業知識的患者通過自主決定承擔起評估風險和益處的重擔是不公平的[22]。可見，在基因檢測中，過多強調腫瘤(潛在)患者做出自主選擇反而會使其受到傷害，尤其是當潛在患者是兒童時，其實際自主能力與權利理念并不完全對等。因為兒童的理性判斷能力處于潛在狀態，尚未發展完善，而且在兒童與家庭之間的權屬關系上，父母之于子女具有一種“采用物的方式”[23]的人身法權。

因此，尊重自主原則的倫理要求，一方面，明確檢測者承擔的風險與責任。它要求絕對承認和維護兒童的生命價值，尊重兒童潛在的自主能力。一旦做出臨床決策，醫者和患者雙方共同承擔治療方案可能的風險和責任，防止檢測者以患者自主決定的名義逃避責任。另一方面，倡導共同體參與的自主決定。針對兒童是潛在的理性主體，自身受制于父母對其擁有特殊法權的實際情形，需要由醫療檢測相關人員、監護人以及倫理委員會成員參與構成的共同體，作出自主決定。具體而言，為了維護兒童的生命利益，作為信息“優勢方”的基因檢測相關技術人員，在檢測對象、內容以及數據解讀等方面應該限制代理人的部分權利。例如，在乳腺癌的基因檢測中，兒童沒有受益反而承受巨大的心理壓力，檢測者就應該限制兒童的部分知情同意權。

3.3 正義原則

正義指公正平等，這里是指善惡分配的正義。正義的根本標準是平等對待。弗蘭克納[16]106-107認為，“只有在他們當然應該得到平等待遇的意義上，他們才是平等的；而只有在我們當然應對他人的善生活做出相應貢獻的意義上，當某一最小的善也為一切人所享有時，他們才是被平等地對待”。按照羅爾斯[24]的解釋，每個人對與其他人所擁有的最廣泛的基本自由體系相容的類似自由體系都應有一種平等的權利。每個人都平等地享有權利和自由、權力和機會、收入和財富，這是社會基本的善。可見，正義原則首先體現為給同樣的人同樣的待遇的形式平等。

當然，平等對待并不意味著完全沒有區別。平等待人也并不是要使他們的生活獲得同等的善，或使他們的善生活保持在同一水平上。因為現實中人們對善生活因個人體驗、能力等的不同而表現為不平等。因而，正義所要求的是我們的所做所為是否表現出對他人善生活的同等關心。也就是說，對待他人是否應該與他們的需要和能力相稱，取決于這樣做是否同等地幫助或妨礙他們獲得所能得到的最善的生活。

具體來說，正義原則的倫理要求體現為兩點：一是保證腫瘤(潛在)患者平等地享有權利、自由、機會和收入社會基本的善。正義要求保證每個人都機會均等地享有就業、維護生命健康的權利。在不損害腫瘤(潛在)患者自身和公眾健康利益的同時提供均等的就業機會、經濟機會和參加保險的機會，實現制度上的保障。此外，正義原則還要求尊重患者的自主選擇權，把行為個體當作是擁有自主選擇權利，并為其選擇承擔相應責任的行為主體來對待，給他們留有同等的選擇機會，以及盡可能大的決斷空間。二是差別對待，正義要求給特殊困難的人格外關心。通過基因檢測，個體檢測出易患某種腫瘤疾病的傾向，身心完整性的基本權益可能受到損害。在社會中，可能因為檢測信息泄露，導致污名化，在就業、保險等方面受到歧視。所以，為了對這些人的善生活做出同樣相應的貢獻，就必須根據他們的需要提供相應的幫助。而此時腫瘤(潛在)患者的隱私保護成為其特殊需要，因此，基因檢測在具體操作過程中，技術上通過改善相應手段，避免因隱私泄露造成基因歧視。總而言之，利用正義原則可以為患者乳腺癌家族的兒童是否應該接受基因檢測、父母是否有權為后代做基因選擇決定，以及如何解讀基因檢測報告等倫理行為提供理論指導。

綜上，隨著現代生命科學技術的不斷進步，基因檢測終將廣泛運用到腫瘤精準醫學臨床中，為實現人類攻克癌癥的雄心提供重要的技術依據。因此，以仁慈、自主、正義的倫理原則為基礎規范和引導基因檢測技術的發展，使之更好地服務于人類的美好生活的終極目的。