當歸治療骨關節(jié)炎作用機制的研究進展

高嘉美，潘賜明，郗域江，鮑艷媛，汪康，蔣艷，李兆福

【摘 要】 當歸具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛等功效，是防治骨關節(jié)炎的常用藥。通過查閱及梳理國內(nèi)外相關文獻，發(fā)現(xiàn)當歸可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路、抗氧化應激損傷、調(diào)節(jié)炎癥因子、抑制免疫細胞、調(diào)節(jié)脂肪因子功能等機制保護軟骨，緩解炎癥反應，改善肥胖，調(diào)節(jié)雌激素，進而對骨關節(jié)炎產(chǎn)生防治作用。未來通過進一步開展臨床研究，或可更加明確當歸發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎及機制，為新藥研發(fā)提供參考。

【關鍵詞】 骨關節(jié)炎;當歸;作用機制;研究進展;綜述

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）以關節(jié)軟骨變性破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、關節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、滑膜增生等為主要病理特點。隨著疾病的進展，患者關節(jié)變形疼痛，甚至功能喪失，嚴重影響其生活質(zhì)量。根據(jù)最新流行病學研究，OA發(fā)病與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等關系密切，尤其好發(fā)于絕經(jīng)期女性[1]。OA的發(fā)病機制尚不完全明確，西醫(yī)主要以對癥治療為主，但不良反應較多;而中藥因其不良反應小、價格便宜等優(yōu)勢，具有重要的研究價值。

當歸是傘形植物當歸的根，性溫，味甘、辛，歸肝、心、脾經(jīng)，具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便等功效，廣泛應用于多種疾病的治療。本文基于當歸的現(xiàn)代藥理研究，結合OA的發(fā)病機制，對當歸治療OA的機制進行綜述，以期為進一步研究提供參考和依據(jù)。

1 保護軟骨

OA主要癥狀是軟骨及軟骨下骨形態(tài)的改變和穩(wěn)態(tài)平衡的破壞。在OA早期，軟骨細胞發(fā)生肥大凋亡等改變，使關節(jié)軟骨受損，鈣化軟骨層高度礦化，繼發(fā)軟骨下骨異常重構，其生理屏障被破壞，血管神經(jīng)入侵，使骨軟骨單元產(chǎn)生一系列生物力學及生物化學分子交流，加重OA的發(fā)生、發(fā)展[2]。

而當歸可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路、抗氧化應激損傷和調(diào)節(jié)轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路來保護軟骨，繼而延緩OA的發(fā)生、發(fā)展。

1.1 通過p38 MAPK信號通路 Caveolin-1/p38 MAPK信號通路在軟骨細胞損傷機制中影響最大。在OA的病程中，軟骨和滑膜分泌的炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）可以激活p38 MAPK信號通路，促進基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）的表達。MMP-13是誘發(fā)或加重軟骨破壞的關鍵酶，在OA的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要的角色[3-4]。當p38 MAPK信號通路被阻斷時，MMP-13的表達水平明顯降低[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，當歸可以明顯降低OA大鼠滑膜p38 MAPK通路的信號因子MMP-13含量，且給藥大鼠的膝關節(jié)病理改善顯著，關節(jié)面光滑平整，軟骨細胞形態(tài)得到好轉[6]。證明當歸通過阻斷p38 MAPK信號通路，降低MMP-13表達，進而在OA中發(fā)揮保護軟骨作用。

1.2 通過Wnt/β-catenin信號通路 Wnt/β-catenin信號通路及其相關產(chǎn)物可以影響軟骨細胞的分化、成熟與凋亡。臨床試驗觀察表明，當歸提取物及其復方可以抑制Wnt/β-catenin信號通路，改善關節(jié)功能，緩解關節(jié)疼痛[7-8]。

1.3 通過抗氧化應激損傷 在OA病變過程中，關節(jié)軟骨發(fā)生退行性改變。有實驗通過體外模擬氧化環(huán)境，給予當歸多糖干預大鼠關節(jié)軟骨細胞，結果發(fā)現(xiàn)，當歸多糖通過提高超氧化物歧化酶的活性，誘導超氧自由基發(fā)生歧化反應，清除OA引起的過量超氧自由基，對軟骨細胞起到抗氧化、抗壞死作用，從而保護軟骨細胞[9]。

1.4 調(diào)節(jié)TGF-β信號通路 TGF-β信號通路是影響軟骨的重要通路之一，它可以調(diào)節(jié)軟骨細胞的分化功能，影響OA的發(fā)展;而TGF-β1是此通路的效應因子之一[10]。多項實驗研究發(fā)現(xiàn)，當歸注射液及其提取物可以降低TGF-β1的表達水平[11-12]。

2 緩解炎癥反應

2.1 調(diào)節(jié)炎癥因子 細胞因子與OA的發(fā)病關系密切，在OA的發(fā)生、發(fā)展中，分解性細胞因子遠遠多于合成型細胞因子，造成軟骨細胞壞死。關節(jié)和滑膜中的IL-1和TNF是分解性因子。IL-1β一方面可以誘導OA關節(jié)軟骨和滑膜細胞產(chǎn)生MMPs，降解關節(jié)軟骨細胞;另一方面還能誘導軟骨和滑膜細胞產(chǎn)生活性氧，導致OA關節(jié)軟骨細胞發(fā)生凋亡。同時，IL-1β和TNF還可以參與炎癥反應，加重OA病情。而多項實驗證明，當歸提取物及其藥對配伍可以有效調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生。當歸多糖可以顯著減少IL-1β和TNF-α的釋放，從而減輕炎癥反應[13]。當歸與黃芩組合的藥對通過影響IL-1β的表達而調(diào)節(jié)免疫功能[14]。當歸貝母苦參煎劑可以通過減少炎癥細胞因子IL-1β的產(chǎn)生來治療慢性炎癥[15]。當歸拈痛湯能有效降低大鼠踝關節(jié)的IL-1β和TNF-α水平，進而緩解炎癥反應[16]。

2.2 抑制免疫細胞 當歸還可以通過抑制免疫細胞而緩解滑膜病變?；ぱ自贠A患者中出現(xiàn)的比例十分高，滑膜病變甚至可以出現(xiàn)在軟骨病變前[17]。OA患者滑膜中存在多種免疫細胞，其中輔助性T細胞17（Th17）產(chǎn)生的細胞因子IL-17等具有明顯促炎和破壞軟骨作用，是OA嚴重程度的重要指標[18]。國內(nèi)多項實驗發(fā)現(xiàn)，當歸及其藥對可以通過抑制Th17免疫應答，進而減少促炎因子IL-17等的產(chǎn)生[19-20]。

2.3 抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）的表達 NF-κB是細胞中具有轉錄功能的一種蛋白質(zhì)，是炎癥反應基因內(nèi)重要轉錄激活因子，屬Toll家族分子。現(xiàn)代研究認為，Toll樣受體4通路與炎癥的發(fā)生聯(lián)系密切，對OA的影響主要是在炎癥反應方面發(fā)揮重要作用，TLR4/MyD88/NF-κB通路是介導上述反應的關鍵通路。在炎癥等因素刺激下，細胞質(zhì)中的抑制蛋白IκB被迅速磷酸化，同時釋放NF-κB使之轉入細胞核內(nèi)，并結合于特定的κB序列上，同時啟動炎癥反應有關的基因轉錄，促進機體生成促炎細胞因子及氧自由基，加重炎癥的發(fā)展[21]。多項對小鼠進行的實驗研究表明，當歸的提取物當歸多糖及當歸組方制劑可通過調(diào)節(jié)NF-κB的表達，來抑制其炎癥反應[22-24]。

3 改善肥胖

肥胖是導致OA的原因之一。一方面肥胖會引起體質(zhì)量增加，增加機械負荷，導致關節(jié)軟骨代謝穩(wěn)態(tài)被破壞[2];另一方面脂肪因子[視黃醇結合蛋白4（RBP4）、瘦素、脂聯(lián)素、脂蛋白和抵抗素等]在軟骨代謝穩(wěn)態(tài)和炎癥中重要作用。國外研究發(fā)現(xiàn)，RBP4是OA軟骨細胞中最突出表達的脂肪因子，RBP4濃度和OA經(jīng)典生物標記呈正相關，并與OA患者的MMPs相關[25]。實驗表明，使用當歸復方對糖尿病患者進行治療，結果RBP4含量明顯改變，患者的糖脂代謝得到恢復[26]。有實驗用當歸注射液對脂肪肝大鼠進行干預治療，結果發(fā)現(xiàn)，治療組大鼠的瘦素和體質(zhì)量較模型組明顯下降[27]，證明當歸可以通過調(diào)節(jié)脂肪因子功能改善肥胖。此外，當歸具有潤腸通便的功效，也對改善肥胖起到一定作用。

4 調(diào)節(jié)雌激素

流行病學發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)期女性OA發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯增加[1]，提示雌激素與OA關系密切。多項實驗證明，給予適量雌激素可以有效緩解OA癥狀[28-30]。當歸具有植物雌激素樣作用[31]。臨床發(fā)現(xiàn)，當歸復方可以有效改善絕經(jīng)期女性骨質(zhì)[32-35]。

5 小結與展望

綜上可知，當歸可通過保護軟骨、緩解炎癥反應、改善肥胖和調(diào)節(jié)雌激素等的作用治療OA，但目前研究仍存在不足之處，如臨床試驗樣本過少，缺乏大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計;利用當歸調(diào)節(jié)脂肪因子和調(diào)節(jié)人體雌激素治療OA的實驗存在一定空缺;且目前當歸的臨床應用及相關研究多以復方或藥對的形式進行，難以突出當歸本身的作用，在保持基礎治療的基礎上加用當歸，并通過對照試驗或隊列研究對其療效進行觀察，或可明確其在OA防治過程中的作用和地位;此外，實驗對象多為動物，當作用于人體時可能存在一定差異。雖然目前的研究不能直接反映當歸對人體作用的機制，但不可否認這些研究為今后臨床研究奠定了物質(zhì)基礎，在當前已有對當歸有效部位或其中所含活性成分相關研究結果的基礎上，通過進一步開展臨床研究，或可明確其發(fā)揮治療OA的物質(zhì)基礎及作用機制，為新藥研發(fā)提供參考和依據(jù)，并豐富當歸防治OA的內(nèi)涵。

參考文獻

[1] 中華中醫(yī)藥學會.骨性關節(jié)炎[J].風濕病與關節(jié)炎，2013，2（2）：71-72.

[2] 賈良良，許云騰，王圣杰，等.基于“腎主骨”理論探討骨關節(jié)炎軟骨下骨重建失衡的病理機制[J].風濕病與關節(jié)炎，2018，7（12）：42-46.

[3] 王象鵬，謝文鵬，畢亦飛，等.基于p38 MAPK信號通路分析槲皮素保護骨性關節(jié)炎關節(jié)軟骨的機制[J].中國實驗方劑學雜志，2021，27（7）：169-177.

[4] 馬崇文，張小輝，楊信信，等.MMP13在骨關節(jié)炎發(fā)病機制中的研究進展[J].中國矯形外科雜志，2019，27（19）：1773-1776.

[5] 陳蔚東，蔣青，陳東陽，等.p38阻斷劑對鼠關節(jié)炎軟骨細胞金屬蛋白酶表達的作用[J].中國醫(yī)學科學院學報，2007，29（6）：777-781，834.

[6] 孫亮亮，章煌杰，魯琛，等.補腎活血中藥“杜仲-當歸”治療骨性關節(jié)炎的作用及機制研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2019，37（11）：2639-2644，2826-2828.

[7] 齊嶸嘉.人參皂苷Rg1通過FOXO1轉錄因子預防D-半乳糖誘導的小鼠脂肪性肝病[D].重慶：重慶醫(yī)科大學，2020.

[8] 韋國雨，陳清雄，唐永亮，等.基于Wnt-β-catenin信號調(diào)控BMP-2表達探討當歸四逆湯防治類風濕關節(jié)炎臨床研究[J].中華中醫(yī)藥學刊，2017，35（1）：243-246.

[9] 莊超.當歸多糖對大鼠軟骨細胞氧化應激保護作用的實驗研究[D].南京：南京醫(yī)科大學，2017.

[10] 張磊.TGF-β信號通路在骨關節(jié)炎中的研究進展[J].甘肅醫(yī)藥，2020，39（6）：494-496.

[11] 駱亞莉，安方玉，李能蓮，等.當歸多糖及小分子提取物對TGF-β1誘導的HELF表達α-SMA、CTGF的影響[J].中藥藥理與臨床，2017，33（3）：73-78.

[12] 楊晶，劉濤，顏紅，等.當歸揮發(fā)油蒿苯內(nèi)酯對大鼠前列腺增生前列腺組織TGF-β1表達的影響[J].中國醫(yī)藥指南，2015，13（1）：52-53.

[13] 楊楨，任慧利，徐莉莉，等.當歸散對低容受性小鼠子宮內(nèi)膜IL-1β表達的影響及相關模型中醫(yī)內(nèi)涵探討[J].遼寧中醫(yī)藥大學學報，2011，13（8）：92-94.

[14] 何麗清.當歸貝母苦參煎劑對實驗性慢性細菌性前列腺炎大鼠前列腺中IL-1β的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2010，28（7）：1524-1526.

[15] 沈維增，呂紅梅，陳曉峰，等.當歸拈痛湯對急性痛風性關節(jié)炎大鼠血清白細胞介素1β和腫瘤壞死因子α的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2012，30（2）：398-399.

[16] 裴現(xiàn)偉，張國秋.OA滑膜炎的認知和治療[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2020，7（16）：194.

[17] 楊定龍，張志強.輔助性T細胞在骨關節(jié)炎發(fā)病機制中的作用[J].中國修復重建外科雜志，2020，34（7）：932-938.

[18] 王志旺，妥海燕，任遠，等.當歸對陰虛哮喘小鼠模型Th17優(yōu)勢免疫應答的影響[J].免疫學雜志，2016，32（1）：38-43.

[19] 馬婷婷，馮興中，王學艷.當歸對陰虛哮喘Balb/c小鼠Th1/Th2及Th17/Treg的影響及機制研究[J].中國中藥雜志，2017，42（4）：758-762.

[20] 孟曉瑩，柴立民，王長志，等.黃芪、當歸、忍冬藤水提凍干粉組合對白細胞介素1β誘導大鼠T細胞亞群增殖與分化的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2019，12（8）：1154-1159.

[21] 俞詩源，孟茹，李重陽，等.當歸多糖對麻黃素小鼠肝組織抗氧化酶活性和NF-κB、TNF-α表達的影響[J].西北師范大學學報（自然科學版），2015，51（1）：75-81.

[22] 陳賀寧，王長志，孟曉瑩，等.基于NF-κB和JAK/STAT通路探討黃芪、當歸、忍冬藤水提凍干粉調(diào)控大鼠滑膜細胞增殖和凋亡的作用機制[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2020，29（1）：20-24.

[23] 余婧萍，賀春香，成紹武，等.當歸芍藥散通過調(diào)控NF-κB炎性通路改善H2O2誘導的SH-SY5Y細胞氧化損傷的作用[J].中國實驗方劑學雜志，2020，26（10）：1-7.

[24] 賈麗超，周明學，張蕾，等.當歸芍藥散對代謝性炎性反應小鼠血脂和血清炎性反應因子IL-6、MCP-1及NF-κB、PPARγmRNA表達的影響[J].首都醫(yī)科大學學報，2014，35（6）：813-817.

[25] SCOTECE M，KOSKINEN-KOLASA A，PEMMARI A，et al.Novel adipokine associated with OA：retinol binding protein 4（RBP4）is produced by cartilage and is correlated with MMPs in osteoarthritis patients[J].Inflamm Res，2020，69（4）：415-421.

[26] 尚源融，徐家云，尚向娜.當歸補血湯聯(lián)合貝那普利對糖尿病腎病患者腎功能及RBP4、HbA1C含量變化的影響[J].中醫(yī)藥信息，2020，37（3）：88-91.

[27] 陳靜英，藍顯明，張雪芳，等.當歸注射液治療大鼠非酒精性脂肪肝的實驗研究[J].北方藥學，2014，11（3）：77-78.

[28] 徐曉，李興福，歐陽侃，等.雌激素與雷洛昔芬治療骨關節(jié)炎的實驗研究[J].中華骨與關節(jié)外科雜志，2019，12（4）：290-293，303.

[29] 尚修帥，金文杰，陶海榮.雌激素與神經(jīng)生長因子在骨關節(jié)炎疼痛中的作用機制[J].國際骨科學雜志，2017，38（1）：38-41.

[30] 李明曦.從炎性細胞因子與Dickkopf-1變化研究補腎活血方對絕經(jīng)后膝骨關節(jié)炎的干預作用[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2015.

[31] 陶仕英.二仙湯及活性成分植物雌激素樣作用機制研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學，2011.

[32] 陳志維.加味當歸補血片防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的網(wǎng)絡藥理學及實驗研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2019.

[33] 王凱.固本增骨方治療骨質(zhì)疏松癥的網(wǎng)絡藥理學研究[D].蘭州：甘肅中醫(yī)藥大學，2020.

[34] 楊菲.基于雌激素受體探討藁本內(nèi)酯對骨形成的影響及其相關機制[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2019.

[35] 張威，鄭洪新.補腎健骨中藥防治骨質(zhì)疏松機制研究概況[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2018，32（11）：74-77.

收稿日期：2021-06-18;修回日期：2021-07-25