沙庫巴曲纈沙坦及其治療慢性腎衰竭患者的研究進展

王巧文 張欣洲

暨南大學第二臨床醫學院(深圳市人民醫院腎內科)，廣東省深圳市 518000

【提要】 沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑第1個代表藥，已被廣泛應用于治療心力衰竭患者并且取得了明顯療效。近年來不斷有研究發現，沙庫巴曲纈沙坦治療慢性腎衰竭患者可獲得潛在的益處。本文就沙庫巴曲纈沙坦的基本特點以及其減少患者尿蛋白、延緩患者腎小球濾過率下降、降低患者血壓及改善患者心功能的研究情況進行了綜述，旨為臨床治療慢性腎衰竭患者提供參考。

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指腎功能降低，腎小球濾過率(GFR)小于60 mL/min·1.73 m2和(或)腎功能標記物異常至少持續3個月的腎臟損害[1]。到目前為止CKD患者病情進展的機制尚未明確，且治療手段有限，病死率逐年上升，嚴重威脅人類健康。與腎功能正常的腎臟病患者相比，CKD患者進展為終末期腎病和發生心血管事件的風險會明顯增加[2-3]。慢性腎衰竭是CKD的終末階段，患者會出現消化系統癥狀、心血管并發癥、貧血及腎性骨病等。慢性心力衰竭(CHF)屬于一組因心臟功能或結構異常導致的綜合征，患者表現為乏力、下肢水腫、呼吸困難等，常常導致室顫或室速等惡性心律失常，嚴重者甚至會發生心源性猝死，嚴重危害人類的身體健康，許多終末期CKD患者并發CHF。血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)是一種治療CHF患者的新型藥物，而第1個ARNI的代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)，治療CHF患者具有較好療效和安全性。近年來許多研究結果顯示，與ACEI/ARB相比，使用ARNI治療心衰合并CKD患者能顯著減少患者的腎功能惡化及發生高鉀血癥風險[4]，可使患者獲得潛在的益處。本文就LCZ696的基本特點及其在慢性腎衰竭患者中的臨床應用情況綜述如下。

1 LCZ696的基本特點

利鈉肽(natriuretic peptides，NPs) 是一類對體內水鈉平衡和心血管穩態發揮重要作用的多肽，其中心房型NP(ANP)包括A型、B型和C型，其中B型利鈉肽在臨床中常作為心衰的重要生物標志物。NPs可以通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)影響心力衰竭的發生和發展。NPs在體內主要被腦啡肽酶(NEP)降解，而NEP抑制劑(enkephalinase inhibition, NEPI)可以通過抑制NEP使NPs水平升高，進而發揮擴張血管、降低血壓、抑制RAAS系統等作用。LCZ696由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦以1 ∶1組成，沙庫巴曲代謝轉化為LBQ657可抑制NEP的活性,阻止NPs降解，從而發揮排鈉、利尿、擴血管的作用[5]；纈沙坦可通過選擇性阻斷AT1受體抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)活性，還可通過抑制AngⅡ依賴性醛固酮的釋放減輕心力衰竭患者的癥狀。近年來，許多國外指南均推薦將沙庫巴曲纈沙坦應用于心力衰竭患者的臨床治療[6-8]；2018年，中國心力衰竭診斷和治療指南也將LCZ696作為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的CHF患者治療的Ⅰ類推薦用藥(B級證據)，同時指出血肌酐>221 μmol/L(2.5 mg/dL)或估算腎小球濾過率<30 mL/min·1.73 m2的患者慎用[9]。由此可見，LCZ696的臨床應用有嚴格的指征(限制)，但越來越多研究表明，其在非心血管疾病的治療中能發揮出巨大的優勢，有著廣泛的應用前景。

2 LCZ696對慢性腎衰竭患者的作用

2.1 對患者尿蛋白影響 LCZ696對患者尿蛋白的影響有不同的觀點。Ito等[10]對高血壓和腎功能不全的患者進行了為期8周的LCZ696治療安全性和有效性評估，結果發現治療后患者的尿蛋白肌酐比值(urinary albumin ratio to creatine ratio, UACR)較基線值平均下降了15%。Haynes等[11]報道，經沙庫巴曲/纈沙坦治療后患者UACR較基線值降低了34.1～16.3 mg/mmol，但降幅僅略大于采用其他藥物治療的對照組。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究結果顯示，治療前UACR在正常范圍內的高血壓患者，在采用LCZ696和纈沙坦治療后其UACR均有降低[12]。但Solomon等[13-14]研究發現，采用LCZ696治療心力衰竭患者，患者會出現UACR小幅度的上升(與基線值相比增加1.0mg/mmol)；對其數據進一步分析發現，在治療12周和36周時，LCZ696治療組患者的UACR平均值高于纈沙坦治療組患者，分別較基線值增加了33%和58.1%[14]。Damman等[15]報道，心力衰竭患者在采用LCZ696治療1個月和8個月時其UACR明顯升高，增幅≥25%。LCZ696中的纈沙坦可以通過降低腎小球內壓和直接影響腎小球基底膜對大分子的通透性發揮減少尿蛋白的作用，但Moore等[16]的研究結果顯示，2型糖尿病患者在靜脈注射ANP后會導致其UACR顯著增加，并且隨著患者年齡的增長而增加。因此也有學者認為，患者UACR的升高可能并不是疾病進展的標志，而可能是治療藥物的內在作用[14]。

2.2 延緩患者GFR下降 LCZ696可以延緩慢性腎衰竭患者GFR的下降。一項隨機、平行、雙盲多中心試驗研究結果[13]顯示，采用LCZ696治療保留射血分數心力衰竭患者可延緩其腎功能下降的進展(治療36周，LCZ696組患者GFR下降1.6 mL/min·1.73 m2，纈沙坦組患者下降5.2 mL/min·1.73 m2)。McMurray等[4]所進行的大型臨床研究共納入了射血分數降低的心衰患者8 442例，其中LCZ696治療組和依那普利治療組患者中分別有94例和108例出現腎功能下降；對數據進行進一步分析后發現，LCZ696治療組患者的GFR下降率小于依那普利治療組(LCZ696組為-1.61 mL/min/1.73 m2/year，依那普利組為-2.04 mL/min/1.73 m2/year)[15]。Ito等[10]報道，采用LCZ696治療高血壓和腎功能不全患者，治療第2周、第8周時患者的GFR均較治療前有所下降，但認為患者的GFR改變并無臨床意義。Haynes等[11]報道，采用LCZ696治療慢性腎臟病患者，在治療3個、6個月、9個月或12個月時患者的GFR比較差異沒有顯著差異。金子安等[17]報道，采用沙庫巴曲/纈沙坦治療的(治療組)和采用纈沙坦及倍他樂克治療的(對照組)CHF合并腎功能不全患者，在治療6個月后的GFR均大于治療前,但兩組患者治療后的GFR比較差異并無統計學意義。

NEP在體內廣泛分布，主要分布于腸、腎上腺、淋巴結、胰腺和唾液腺等，其中腎近端小管的含量最多[18]。NPs具有減輕心臟負荷的獨特作用，可擴張動靜脈、抑制鈉的重吸收，促進水鈉排泄、抑制交感神經系統(Sympathetic Nervous System，SNS)和RAAS系統，而SNS和RAAS系統又具有收縮血管、促進水鈉潴留和促進纖維化的作用。拮抗NEP降解、促進水鈉排泄、增加腎血流量、減少腎臟纖維化的發生、改善腎小球濾過率是LCZ696具有腎功能保護作用的機制之一[19-20]。研究表明，ANP可以分別通過擴張和收縮傳入和傳出的腎小動脈導致腎小球內毛細血管壓力升高和GFR升高[21-25]；糖尿病腎病患者瞬時感受器電位通道6(TRPC6)通道介導的鈣內流會引起足細胞的丟失，激活鈣調神經磷酸酶(RCAN1)-NFATc信號轉導[26-27]；AngⅡ和高血糖癥會共同增加TRPC6的數量，加劇足細胞損傷和腎小球硬化[28-31]。LCZ696通過減少ANP的分解，增強對TRPC6活性的抑制作用，抑制RCAN1-NFATc信號轉導通路，減少足細胞的損傷發揮腎臟保護作用[32]。

2.3 控制患者血壓 由于高血壓會增加CKD患者發生腎臟事件和心血管事件的風險，因此控制有效CKD患者血壓是非常必要的，眾多高血壓指南對高血壓合并CKD患者推薦了嚴格的血壓控制目標。2018年中國高血壓指南修訂版指出，CKD患者的降壓目標為：無白蛋白尿者<140/90 mmHg，有白蛋白尿者<130/80 mmHg[33]；2020年ISH國際高血壓指南對CKD患者的血壓控制目標更嚴格，指出無論有無蛋白尿，患者血壓均應<130/80 mmHg[34]。

Ruilope等[12]報道，LCZ696是AngⅡ受體和腦啡肽酶的雙重抑制劑，有望用于治療高血壓和心血管疾病患者。研究[35]發現，LCZ696降低亞洲高血壓患者平均坐位收縮壓(msSBP)的療效不亞于奧美沙坦，使用LCZ696治療的患者其夜間血壓下降的幅度顯著大于使用奧美沙坦治療。LCZ696 對CKD患者的收縮壓和舒張壓均有明顯降壓作用，Haynes等[11]報道， LCZ696治療CKD患者12個月后，患者的平均收縮壓可降低5.4 mmHg，平均舒張壓可降低2.1 mmHg。Ito等[10]研究發現，使用LCZ696治療高血壓合并腎衰患者，治療2周內降壓作用明顯，治療4周內坐位收縮壓(msSBP)和坐位舒張壓(msDBP)進一步降低，之后一直保持穩定；GFR<30 mL/min·1.73 m2的患者其收縮壓和舒張壓的控制率達57.1%和42.9%，GFR≥30 mL/(min·1.73 m2)的患者其收縮壓和舒張壓的控制率達48.0%。Moore等[16]對射血分數降低的心力衰竭(部分包括CKD)患者采用LCZ696和依那普利治療8個月后發現，采用LCZ696治療患者的收縮壓和舒張壓分別降低6.7 mmHg和4.0 mmHg，采用依那普利治療患者的收縮壓和舒張壓分別降低3.6 mmHg和2.5 mmHg，前者的降壓效果更明顯。Masuo等[36]報道，LCZ696的降血壓作用可能與NPs能增加腎髓質血流的作用有關，當腎損傷或腎衰竭患者全身性血壓下降時，其腎髓質血流減少，鈉的重吸收增強，降壓作用減弱；但交感神經活動增強、RAAS系統被激活會導致腎素分泌增多，使腎臟鈉排泄功能下降，導致水鈉潴留。LCZ696一方面能通過抑制RAAS系統實現降壓，另一方面則能通過抑制NEP，增強NPs的介導作用間接增加腎髓質血流量，從而發揮利鈉降壓的作用[10]。

2.4 保護患者心功能 心力衰竭患者心輸出量下降常導致其腎動脈灌注不足，會對腎臟產生直接的損害；間接激活RAAS系統使AngⅡ、醛固酮分泌增多，引起水鈉潴留；同時激活交感神經系統，會導致靜脈充血和進一步的血管收縮，引起腎小管細胞肥大、凋亡和纖維化[37]。ACEI、ARB和利尿劑治療劑量的不斷增加，會導致CHF患者的血肌酐、尿酸水平不斷增高，這些因素均會導致患者的腎功能不斷惡化，因此CHF患者常常會伴發CKD。

LCZ696作為治療心力衰竭患者的一種新型藥物，在抑制患者心肌重構及改善患者長期預后等方面發揮著重要作用[38]。Solomon等[13]對心力衰竭并且射血分數保持不變的患者進行治療研究發現，治療12周時，LCZ696治療能更大程度地降低患者的腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，患者耐受性良好，治療36周后患者的左心房明顯縮小。Lee等[39]報道， LCZ696可安全地降低射血分數下降的心力衰竭(HFrEF)伴ESRD患者的高敏感性肌鈣蛋白T(hsTnT)和可溶性ST2(sST2)水平，顯著提高患者的左室射血分數(LVEF)。Haynes等[11]報道， LCZ696可降低晚期CKD患者的肌鈣蛋白T水平，患者的耐受性良好。Chang等[40]的研究結果顯示，在Ⅰ至Ⅲ期CKD患者中，LCZ696治療組患者中因心血管死亡或因心衰住院的患者比對照組減少14%；在Ⅳ或Ⅴ期CKD患者中，LCZ696治療組患者中因心血管死亡或住院治療的患者比對照組減少28%，因此認為使用LCZ696治療不同CKD分期患者可獲得更好的療效。魏云杰等[41]對高齡射血分數降低心力衰竭患者進行為期4個月的隨訪發現，LCZ696能有效改善患者的心腎功能、減少住院次數，治療期間患者不會出現明顯低血壓、神經性水腫及高鉀血癥等不良反應。

3 小 結

沙庫巴曲纈沙坦治療可以延緩慢性腎臟病患者的GFR下降，但患者可能會出現UACR小幅度升高，其對慢性腎臟病患者尿蛋白的影響有待進一步深入研究。沙庫巴曲纈沙坦能通過抑制RAAS系統、NEP發揮顯著的降壓作用，對慢性腎臟病患者的心功能有明顯的保護作用。但目前使用沙庫巴曲纈沙坦治療慢性腎臟病患者的研究報道較少，其臨床治療效果如何尚需進行多中心、前瞻性隨機對照研究加以驗證，從而為慢性腎臟病合并心衰患者的治療帶來更多潛在性益處。