3種抗凝藥物在老年房顫病人中的療效和安全性評價

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是最常見的心律失常之一，隨著人口老齡化以及心血管疾病患病率的指數增長，AF的發生率每十年穩步上升[1]，在65～69歲的人群中，AF患病率為5.1%，在85～89歲的人群中，AF患病率達19.7%[2]。AF與卒中風險有關[3]，口服抗凝藥物可有效降低缺血性卒中風險，改善預后[4]。年齡是影響CHA2DS2-VASc評分[5]和出血風險的HAS-BLED評分[6]的重疊因素?！?5歲的人群卒中風險較65～74歲人群明顯增加，在預測出血風險時，HAS-BLED評分提示年齡≥65歲是發生出血事件的獨立危險因素。然而，目前已有的幾項大型臨床研究[7-9]均以AF整體人群為研究對象，老年病人的代表性不足。

由于AF病人的卒中和出血風險均隨年齡增長而增加，不同年齡AF病人的抗凝強度和要求也因人而異。英國一項2013～2016年的數據表明，與華法林相比，服用新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulant drugs，NOAC)如達比加群酯和利伐沙班后，特定年齡和性別亞組的卒中風險有所降低[10]。本研究旨在以年齡為切入點，比較不同年齡層的老年AF病人長期服用華法林、達比加群酯或利伐沙班預防卒中的有效性和安全性，以篩選不同年齡層病人最適合服用的抗凝藥，為臨床個體化抗凝方案的制定提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015～2019年在南通市第一人民醫院住院治療的≥65歲老年非瓣膜性AF病人，平均年齡(74.56±6.10)歲。納入標準：(1)AF的診斷基于心電圖或24 h動態心電圖(holter)證據；(2)根據CHA2DS2-VASc 積分，病人有抗凝治療的指征(男性≥1分，女性≥2分)。排除標準：(1)心超診斷表明有瓣膜性AF(中至重度二尖瓣狹窄或心臟機械瓣膜置換術后)；(2)凝血功能障礙伴有出血傾向；(3)在入組前6個月內有靜脈血栓栓塞(肺栓塞或深靜脈血栓形成史)或行關節置換療法；(4)重度腎功能損害。

1.2 方法 根據CHA2DS2-VASc卒中風險評分、HAS-BLED出血評分以及參考相關研究[11]，將入選對象根據年齡分為65～74歲、75～84歲、≥85歲3組，并根據其接受口服抗凝治療方案(達比加群酯、利伐沙班、華法林)的不同分為3組。記錄病人的基線資料，包括年齡、性別、既往病史、合并藥物的使用情況；并記錄入院時相關實驗室檢驗結果，如國際標準化比值(international normalized ratio, INR)、血漿凝血酶原時間(plasma prothrombin time, PT)、活化部分凝血酶原時間(activated partial prothrombin time, APTT)、hs-CRP、D-二聚體、腦利鈉肽前體(pre-brain natriuretic peptide, pro-BNP)、肝腎功能、心超等結果。采用門診或電話隨訪，隨訪截至2020年12月31日。

終點事件為臨床試驗期間發生卒中或非中樞神經系統栓塞事件、出血事件以及死亡。栓塞事件定義為心超確診的心房血栓形成，血管B超等檢查發現的外周動脈血栓，以及CT或MRI等影像學提示近期新發腦梗死。出血事件包括大出血和小出血事件，大出血被定義為與住院前相比，病人血常規中的Hb至少下降20 g/L，或至少要輸血2 U的出血，或存在關鍵部位、器官的癥狀性出血；小出血事件是指除大出血外的其他出血事件，例如：皮膚黏膜淤血、紫癜，牙齦出血，痰中帶血，少量黑便、血便或尿血等。因卒中事件或任何其他原因導致病人死亡則被定義為死亡事件。

2 結果

2.1 病人一般情況 截至2019年12月31日，共入組病人581例，女292例(50.26%)；其中65～74歲293例(50.43%)，75～84歲253例(43.55%)，≥85歲35例(6.02%)。華法林組301例，達比加群酯組119例，利伐沙班組161例。3組病人入組時抗血小板藥使用情況、凝血酶時間(TT)、D-二聚體水平差異有統計學意義，其余差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組臨床基線特征比較

2.2 隨訪情況 華法林組栓塞事件及缺血性卒中發生率高于其余2組，差異有統計學意義(P=0.048，P=0.045)；華法林組小出血事件發生率高于達比加群酯組及利伐沙班組，差異有統計學意義(P=0.004)；3組大出血事件、死亡事件發生率差異無統計學意義。見表2。

表2 3種抗凝藥物的終點事件比較(n，%)

2.3 安全性比較 進一步比較不同年齡組出血事件的發生情況，75～84歲組的華法林出血發生率高于達比加群酯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同年齡組3種抗凝藥物出血事件發生情況(n，%)

2.4 不同年齡組抗凝藥物有效性比較 75～84歲組華法林栓塞事件的發生率均高于利伐沙班，差異有統計學意義(P=0.039)。見表4。

表4 不同年齡組3種抗凝藥物栓塞事件發生情況(n，%)

2.5 死亡終點比較 3個年齡組病人不同抗凝方案全因死亡率差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 不同年齡組服用3種抗凝藥物發生死亡事件的情況(n，%)

3 討論

2018年AF專家共識[6]認為，與年輕病人相比，老年病人接受有效抗凝治療可帶來更大的獲益。AF病人年齡越大，傾向于抗凝治療的加權凈臨床收益就越高，與不使用抗血栓治療或抗血小板治療的病人相比，年齡≥85歲的病人接受抗凝治療可使血栓栓塞事件的風險降低36%。本研究可能間接證實了這一觀念，盡管年齡是AF病人缺血性卒中的重要驅動因素，然而在服用抗凝藥物治療后的病人中，其缺血性卒中的發生率隨年齡上升的趨勢不明顯，不同年齡組間的差異無統計學意義，因此對于有抗凝指征的AF病人，尤其是老年病人，更應長期接受抗凝治療。

大型隨機對照試驗表明，NOAC的療效不劣于華法林，但這些研究主要為非亞洲人群，由于不同地區醫療水平以及管理方式不同，其抗凝治療及療效也有所差異。本研究中的華法林出血風險和栓塞風險均高于達比加群酯，差異有統計學意義，利伐沙班出血事件發生率高于達比加群酯。Li等[12]的一項關于達比加群酯、利伐沙班和華法林對香港AF病人卒中預防的有效性和安全性比較的研究表明：INR在治療目標范圍內的時間百分比(time within therapeutic range，TTR)<65%的華法林組缺血性腦卒中發生率最高(5.24%/年)，其次是利伐沙班組(3.74%/年)，達比加群酯組缺血性卒中發生率最低(1.89%/年)，顱內出血率最低(0.39%/年)。

在ROCKET-AF研究[7]的老年亞組分析中，利伐沙班組的腦卒中和系統性栓塞的發生率為2．29%，而華法林組為2.85%，2組的出血風險分別為4.86%和4.40%。本研究發現的結果與之類似，盡管基線資料中3組凝血功能單因素分析有統計學意義，但將這些影響因素進行Logistic回歸分析后其與終點事件的差異無統計學意義，從而排除了本研究中基線凝血功能對結果的影響。在75～84歲組的AF病人中，華法林出血率高于利伐沙班和達比加群酯(P=0.033)，栓塞事件的發生率也高于達比加群酯和利伐沙班(P=0.039)，表明NOAC在老年病人中具有更高的安全性及有效性。與其他因素相比，年齡是缺血性卒中更為重要的不可改變的危險因素, 考慮到隨著抗凝治療時間的延長，發生大出血的風險增加，因此建議老年AF病人在選擇抗凝方案時，應將年齡納入考慮因素。

華法林抗凝治療的穩定性及其強度可用TTR來評估，INR 在治療目標范圍內的時間越長，華法林療效越明顯。本研究中華法林的病人平均TTR為(44.47±25.19)%，遠遠低于TTR>65%的預期標準，在<75歲和75～84歲的房顫病人中其栓塞率也高于其他兩個抗凝方案，提示需加強本地區服用華法林病人的管理，提高抗凝治療質量。日本的一項研究建議中日AF病人維持低強度華法林治療(INR目標為1.5～2.5)可以減少出血而不會增加血栓栓塞[13]，臨床可適當調整INR的標準。在本研究中盡管華法林抗凝治療不達標，但在≥85歲和65～74歲的病人中，3種抗凝方案的栓塞事件發生率無明顯差異，這可能提示著中國AF病人由于人種及基因的差異，可選擇與非亞洲人群不同的抗凝標準。

本研究由于部分分組入選病例數偏少，尚未觀察到明顯的結果差異，且選擇的是南通地區的病人，不能反映全部非瓣膜性AF病人情況，研究所得結果和結論尚有待大樣本、多中心、前瞻性、隨機化臨床研究進一步證實?？傊?，有效抗凝治療均可使老年AF病人獲益，不同年齡層3種抗凝藥物的安全性及療效也有所不同，因此在選擇抗凝治療方案時，老年AF病人的年齡也可作為臨床決策參考因素之一。