真實世界研究在腫瘤學專業學位研究生教學中的作用探討及思考

熊 琦，辛玲麗，宋 琪，楊 波△

(1.中國人民解放軍總醫院第一醫學中心腫瘤內科，北京 100853;2.中國人民解放軍火箭軍特色醫學中心婦產科，北京 100088)

在腫瘤治療中，多中心、大樣本、隨機對照試驗(RCT)的結論是國內外治療指南制定的依據[1-2]。然而在臨床實際診療中，因腫瘤患者個體間具有高度異質性，具有嚴格納入和排除標準的RCT研究結論可能在外推到實際臨床病例時存在一定的局限[3]。在歐美甚至不乏依據RCT獲批的藥物在真實世界中療效并未達到預期而退市的案例[4]。真實世界研究(RWS)以其對實際的臨床數據進行研究而得出結論，近年越來越受到腫瘤專業臨床研究人員的青睞。因此，作為未來腫瘤科醫生后備力量的腫瘤學專業學位研究生，對其開展RWS教學將對研究生學習及今后的工作有重要的意義。本文將探討RWS在腫瘤學專業學位研究生教育中的作用，并就如何指導腫瘤學專業學位研究生開展RWS提出初步的想法和思考。

1 RWS概述

RWS即在真實世界環境下收集與患者有關的數據，通過分析獲得醫療產品的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據。RWS最早于2010年由中醫科學家引入中國，2018年首個國內RWS指南發布[5]。和RCT在理想狀態下評估新藥物或新干預措施臨床功效不同，RWS關注的是藥物上市后實際臨床療效，并發現藥物慢性及潛伏的反應和罕見治療相關不良反應，因此多應用于藥物的有效性和安全性評價方面[6]。腫瘤的治療日新月異，不斷有新的藥物被推薦用于臨床，因此在腫瘤學專業學位研究生開展RWS教育的重要性相對其他學科更為突出。

2 RWS在腫瘤學專業學位研究生教育中的重要作用

當前，我國腫瘤學教育以研究生教育為主。醫學研究生分為醫學科學學位和醫學專業學位2種。醫學專業學位研究生培養目的是使學生臨床知識和技能達到高年資住院醫療水平，且具備一定臨床科研能力[7]。醫學專業學位研究生培養應科研和臨床并重，且科研需要緊貼臨床，從而使學生具備發現臨床問題并開展相關臨床研究，解決臨床實際問題的能力[8]。但如何培養腫瘤學專業學位研究生的這個能力尚無太多的參考。

醫學專業學位研究生需要進行臨床科室輪轉，按期完成規范化培訓，還需要完成既定的科研培訓要求。因為他們在實驗室工作的時間非常有限，無法系統、完整地完成基礎研究。這就要求醫學專業學位研究生的培養要區別科學學位研究生，而以臨床病例為研究對象的臨床研究則為培養專業學位研究生的臨床科研能力提供了條件。

臨床研究分為前瞻性和回顧性研究，對于醫學專業學位研究生，如何在有限的時間內掌握專業相關臨床基礎知識和技能并完成科研能力培訓，進行回顧性研究是一個較為理想的途徑。RWS的一個重要類別即是回顧性研究，對加深學生對臨床和統計知識的掌握、提高影像學閱片能力、提高醫患溝通技巧、培養自主學習、查找和閱讀最新外文文獻等具有很大的幫助，尤其適合腫瘤學專業學位研究生。因為腫瘤的治療進展迅速，治療指南每年甚至每月都會出現更新。而RWS一般是針對治療指南中新的推薦藥物在實際臨床病例中的療效，因此首先需要學生對指南的更新要點有清晰的認識，然后才能開展RWS。所以，通過開展RWS可以幫助腫瘤學專業學位研究生更深刻地認識指南，同時在臨床上真實地體會新藥物的療效及相關不良反應，通過對比指南所依據的RCT結論和RWS結論的異同，加深對基礎知識的掌握，如腫瘤TNM分期、治療原則、腫瘤的分子分型、藥物的藥理基礎、統計學原理和方法、藥物相關不良反應譜及處理方法等。

腫瘤治療效果的評估基本都依賴于影像學檢查，如CT、核磁共振檢查等。因此，在開展RWS時需要學生能通過影像學檢查評估治療效果，這就需要學生掌握影像學的閱片技能，尤其是對胸腹盆CT、肝臟和顱腦核磁共振等的讀片能力，這也是醫學專業學位研究生規范化培訓中所必須熟練掌握的技能。因此，開展RWS能提高腫瘤學專業學位研究生的影像學閱片技能。另外，RWS中需要學生對患者進行治療后的隨訪，而良好的隨訪是獲得真實可信臨床數據的基礎。目前，由于腫瘤還是“不治之癥”，患者或其家屬在心理上或多或少都有一定的抵觸，在隨訪時可能出現拒絕或者不愿意回答一些問題。所以要求學生需要具備一定的醫患溝通技巧，而這正是臨床規范化培訓中要求掌握的技能。通過RWS可以訓練學生與患者或其家屬溝通的能力和技巧，為今后工作中順利與患者或家屬溝通打下良好的基礎。最后，在目前的醫學教育領域中，以問題為導向、學生為主體、小組討論為形式的以問題為基礎的學習(PBL)教學模式已經獲得廣泛認可[9-10]。指導腫瘤學專業學位研究生開展RWS則是PBL教學一個很好的體現。首先，RWS以臨床問題出發，即新的治療措施在臨床中實際療效到底如何；然后，以學生自主學習為主體，即需要學生認真查閱學習RCT研究的詳細內容，從中還可培養學生文獻搜索和閱讀外文文獻的能力，因而同時能提高學生的英語水平；接下來進行小組討論，即討論RWS具體實施方案細節，教師則進行相應地補充和解答臨床中可能存在的實際問題。因此，對腫瘤學專業學位研究生進行RWS教育是PBL教學這一新理念的具體實施，能大大激發學生的自主學習。

3 如何指導腫瘤學專業學位研究生開展RWS

從上述內容我們認識到，在腫瘤學專業學位研究中進行RWS教學具有重要作用，那么應該如何指導學生開展RWS？雖然RWS不像RCT具有嚴格納入和排除標準，但也不是隨意將病例拿來就開始分析，指導學生開展規范的RWS對培養其科研思維和臨床思維具有重要意義。本文從病例納入、數據采集分析、患者隨訪管理及如何認識RWS結論與RCT結論的異同等方面提出初步想法和思考。

第一，RWS如何納入病例：在教學中強調RWS應該覆蓋較全面的病例，采用納入和排除標準則相對寬泛，例如可以指導學生從藥物上市至研究開始時所有經過新藥治療的病例都納入RWS，而不能像RCT那樣制定嚴格的標準，導致將一些特殊人群、病情嚴重或合并癥較多的病例排除，這樣分析所得出的結論才更能適用實際臨床[11]。在樣本量方面，一般來說，RWS需要進行樣本量估算，以盡可能充分的臨床信息作為估算的數據基礎，重點需要考慮效應量大小和統計學把握度[5]。在這個過程中需要讓學生熟悉樣本量估算的統計學原理。目前，對RWS的樣本量尚無統一要求，RWS應盡可能納入較多的樣本量，從而獲得真實的臨床實踐結論。第二，如何采集所需的病例資料：在數據采集過程中，首先需要對電子病歷進行篩選，采集盡可能完整的信息，通過病歷篩選可指導學生的病歷書寫規范。然后對采集到的信息，依據目前的臨床指南和經驗加以篩選，需要指導學生盡量避免主觀因素指標，并學習掌握一定的數據處理知識，對采集的數據進行標準化處理，以便后期統計分析。例如，人口學基本信息、吸煙史、病理報告、分子檢測、TNM分期等因素會影響藥物療效和預后，而且這些因素都是客觀指標，因此需要完整采集并進行標準化處理。在數據采集時指導學生再次對腫瘤的流行病學、病因學、TNM分期、治療原則等基礎知識進行系統梳理，加深其臨床基礎知識的掌握，更好地篩選關鍵的數據指標。第三，如何分析采集的數據資料：在這個階段，主要涉及學生統計學知識的掌握。RWS數據分析所使用的統計方法包括回歸分析、生存分析、卡方檢驗、Fisher檢驗、多因素分析及傾向性評分等。和RCT數據統計分析有一個顯著不同點，那就是RWS還需要分析混雜因素，包括選擇偏倚、錯誤識別偏倚、數據截尾產生的偏倚及測量偏倚等[12]。這就要求學生對所涉及的統計方法、原理及結果判讀有深刻的認識，雖然目前統計學在大多數醫學院校中都是必修課，但由于缺乏實際的應用訓練，教學成效并不理想，常出現選擇統計方法不當的問題。此外，對于統計軟件如Graphpad、SPSS等目前并沒有作為硬性要求讓學生掌握，所以還存在學生雖然知道用什么統計方法，但不會用計算機軟件進行實際操作。因此，在指導學生開展RWS時，以實戰的角度再次學習統計原理和統計軟件的使用，從而更好地掌握統計學方法及相關計算機軟件的運用。第四，如何進行患者隨訪管理：規范的隨訪管理是RWS高質量完成的關鍵。因此需要讓學生充分認識到其重要性，指導學生制定規范的隨訪方案，培養學生的醫患溝通技能。為了使隨訪的數據統一，可讓學生設計隨訪表格和卡片發放給患者，也可利用一些微信小程序進行隨訪，以便患者上傳圖文資料，這樣可減少因溝通不暢等帶來的信息不全面。第五，如何認識RWS與RCT結果的差異：RWS是RCT在實際臨床中評價新治療措施的進一步驗證和補充。由于學生對RCT和RWS結果的差異容易簡單地將其進行孰對孰錯的判斷。所以在結果解讀時，應該指導學生從RWS的實質出發，認識到RWS因其納入和排除標準寬泛，雖然結果適用性較RCT廣，但也正是因為其試驗條件不嚴格，容易產生偏倚，所以需要著重分析可能引起偏倚的因素及產生差異的原因，并結合實際臨床病例進行針對性的分析。

4 結 語

腫瘤學專業學位研究生是腫瘤學臨床隊伍的后備力量，對其臨床和科研能力的培養，將對推動我國臨床腫瘤事業發展產生深遠的影響。RWS作為一種逐漸被臨床腫瘤醫生接受并運用于臨床實踐中的研究理念，將其付諸實施于腫瘤學專業學位研究生教學，是一種較為新穎且緊密貼合臨床的教學方法，有助于培養學生的自主學習、訓練臨床和科研思維、加深和提高臨床技能等，值得在腫瘤學專業學位研究生教學中推廣，但其教學效果還需在今后的實際教學中進行驗證。