熊去氧膽酸聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC-AIH長期療效的Meta分析

王文青，閆雪華，王保義，陳小勇*

（1.蘭州市第二人民醫(yī)院肝病科，甘肅 蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院急診科，甘肅 蘭州730030）

原發(fā)性膽汁性膽管炎自身免疫性肝炎（primary biliary cholangitisc-autoimmune hepatitis overlap syndrome，PBC-AIH）是自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，ALD）中少見的一類疾病，具有PBC和AIH的臨床特征。熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是目前公認的用于治療PBC的一線藥物，而激素及免疫抑制劑則更多的應(yīng)用于AIH，對于PBC-AIH則缺乏統(tǒng)一高質(zhì)量數(shù)據(jù)的治療方案。早期研究[1]發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸較安慰劑相比可改善PBC伴AIH的生化指標，但在肝組織界面炎癥方面無明顯差異性。近年來更傾向于使用熊去氧膽酸與免疫抑制劑聯(lián)合治療，但其長期療效與安全性仍有待進一步考證[2]。本研究旨在探討熊去氧膽酸單藥聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC-AIH的長期療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準納入標準：年齡≥18歲，使用熊去氧膽酸和/或聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC-AIH患者的觀察性研究及隨機對照研究，診斷標準符合巴黎標準[3]。排除標準：綜述、動物實驗、個案報道、會議報告、UDCA與安慰劑對照的其他文獻及非中英文文獻。

1.2 檢索策略檢索Pubmed、Embase、Cochrane圖書館、Web of science、CBM、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2020年4月22日。英文檢索詞：“autoimmune hepatitis”“primary biliary cholangitis”“primary biliary cirrhosis”“overlap syndrome”“PBC-AIH”“ursodeoxycholic acid”“UDCA”。中文檢索詞：自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性膽汁性膽管炎、重疊綜合征、熊去氧膽酸。查找相關(guān)參考文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價主要結(jié)局指標包括生化指標復(fù)常率、肝纖維化改善率、肝移植或肝相關(guān)死亡事件發(fā)生率、非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化發(fā)生率與不良事件發(fā)生率。其中不良事件主要包括藥物的不良反應(yīng)、急性重型肝炎、病情進展等。2名研究者對納入文獻進行評分，Jadad評分量表用于評價隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），＜4分為低質(zhì)量文獻，≥4分為高質(zhì)量文獻，NOS量表用于評價隊列研究和回顧性研究，＜6分為低質(zhì)量文獻，≥6分為高質(zhì)量文獻。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用Rev Man 5.3軟件行Meta分析，計算比值比（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI），各研究間異質(zhì)性用I2檢驗，當P≥0.1或I2＜50%時表明各項研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，P＜0.1或I2≥50%則表明各項研究間具有較大的異質(zhì)性采用隨機效應(yīng)模型，當納入研究的文獻數(shù)≥10時使用漏斗圖評價潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果共檢索642篇中英文文獻，查重后余473篇，通過閱讀標題和摘要排除402篇，瀏覽全文后最終納入16篇[4-19]，其中英文文獻10篇，中文文獻6篇。納入文獻的基本特征及文獻質(zhì)量評價，見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included literatures

2.2 結(jié)局指標

2.2.1 UDCA單藥與聯(lián)合治療PBC-AIH患者的生化指標復(fù)常率比較共16篇文獻比較了單獨使用熊去氧膽酸與聯(lián)合治療PBC-AIH時生化指標的改善效果[4-19]，各項研究結(jié)果間異質(zhì)性較較小（P=0.12，I2=30%）。采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療較單藥治療能顯著提高PBC-AIH患者的生化指標（ALT、AP、IgG等）復(fù)常率（OR=2.02，95%CI=1.43～2.86，P＜0.001），見圖1。

圖1 UDCA單藥與聯(lián)合治療PBC-AIH患者的生化指標復(fù)常率比較Figure 1 Comparison of the biochemical index recovery rate of UDCA single agent and combined treatment of PBC-AIH patients

2.2.2 UDCA單藥與聯(lián)合治療對PBC-AIH患者肝纖維化的影響比較共5篇文獻比較了UDCA單藥治療與聯(lián)合治療對PBC-AIH患者肝臟纖維化的影響[4-5，7，9，11]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小（P=0.32，I2=14%）。采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，UDCA聯(lián)合免疫抑制劑能有效穩(wěn)定或減輕PBC-AIH患 者 的 肝 臟 纖 維 化（OR=3.54，95%CI=1.13～11.13，P=0.03），見圖2。

圖2 UDCA單藥與聯(lián)合治療對PBC-AIH患者肝纖維化的影響比較Figure 2 Comparison of the effects of UDCA monotherapy and combination therapy on liver fibrosis in patients with PBC-AIH

2.2.3 UDCA單藥與聯(lián)合治療對PBC-AIH患者肝移植/肝相關(guān)死亡率影響比較共7篇文獻比較了不同治療方案對PBC-AIH患者肝移植或肝相關(guān)死亡事件的影響[5-8，10-11，13]，各研究間異質(zhì)性較小（P=0.20，I2=30%）。采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，UDCA單藥治療與聯(lián)合治療對PBC-AIH患者肝移植/肝相關(guān)死亡事件發(fā)生率的影響比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.64，95%CI=0.25～1.61，P=0.34），見圖3。

圖3 UDCA單藥與聯(lián)合治療對PBC-AIH患者肝移植/肝相關(guān)死亡率的影響比較Figure 3 Comparison of the effects of UDCA monotherapy and combination therapy on liver transplantation/liver-related mortality in PBCAIH patients

2.2.4 UDCA單藥與聯(lián)合治療對非肝硬化PBC-AIH患者不良事件發(fā)生率影響比較共11篇文獻比較了不同治療方案對非肝硬化PBC-AIH患者不良事件發(fā)生率的影響[4-11，14-16]，各研究間異質(zhì)性較小（P=0.12，I2=36%）。采用固定效應(yīng)模型合并分析，UDCA單藥治療與聯(lián)合治療對非肝硬化PBC-AIH患者不良事件發(fā)生率的影響比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.63，95%CI=0.30～1.33，P=0.22）。

圖4 UDCA單藥與聯(lián)合治療非肝硬化PBC-AIH患者不良事件發(fā)生率比較Figure 4 Comparison of the effects of UDCA monotherapy and combination therapy on the incidence of adverse events in patients with noncirrhotic PBC-AIH

2.2.5 UDCA單藥與聯(lián)合治療對非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化發(fā)生率的影響比較共6篇文獻隨訪比較了不同治療方案對對非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化發(fā)生率的影響[4-5，7-9，11]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小（P=0.33，I2=13%）。采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，UDCA單藥治療與聯(lián)合治療對非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化發(fā)生率的影響比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.31，95%CI=0.43～3.99，P=0.63），見圖5。

圖5 UDCA單藥與聯(lián)合治療非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化發(fā)生率的影響比較Figure 5 Comparison of the effect of UDCA monotherapy and combination therapy on the incidence of liver cirrhosis in patients with noncirrhotic PBC-AIH

3 討論

PBC-AIH是一種同時針對膽管上皮細胞和肝實質(zhì)細胞的自身免疫性疾病，根據(jù)巴黎標準，診斷至少需滿足PBC和AIH診斷標準中的兩項。對于亞太地區(qū)，降低診斷標準中IgG的界限值可提高診斷率，從而早發(fā)現(xiàn)、早治療[20]。因此，目前對于PBC-AIH的定義仍不夠精確，或因地域不同存在一定偏差。治療方案仍以熊去氧膽酸和或免疫抑制劑為主。有研究[21]發(fā)現(xiàn)，PBC-AIH患者肝臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率，如門脈高壓、消化道出血、肝衰竭、肝移植等高于單純的PBC或AIH患者，熊去氧膽酸及免疫抑制劑的臨床療效似乎也更低。由于缺乏大型的隨機對照試驗，PBC-AIH的治療仍具爭議，考慮到界面性肝炎與膽管損傷并存的病理特點，熊去氧膽酸聯(lián)合免疫抑制劑可能更有利減輕炎癥因子引起的肝臟損傷。

本研究結(jié)果顯示，熊去氧膽酸聯(lián)合類固醇激素和或免疫抑制劑可明顯提高PBC-AIH患者的生化指標復(fù)常率及改善肝臟纖維化程度，提高臨床完全緩解率，利于穩(wěn)定病情。進一步分析顯示，聯(lián)合治療與熊去氧膽酸單藥治療非肝硬化PBC-AIH患者不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明激素及免疫抑制劑的使用可能并不會加重患者的疾病負擔(dān)。表明短期內(nèi)熊去氧膽酸與免疫抑制劑聯(lián)合治療PBCAIH的臨床療效優(yōu)于單獨使用熊去氧膽酸。但熊去氧膽酸與免疫抑制劑聯(lián)合治療的長期療效及安全性與熊去氧膽酸單獨治療相似。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，肝移植或肝相關(guān)死亡事件的發(fā)生率與非肝硬化PBC-AIH患者肝硬化發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。多項研究對比了PBC-AIH與PBC患者的自然病程，發(fā)現(xiàn)前者的病情進展更快，肝硬化與門脈高壓的發(fā)生率更高，且預(yù)后評分與治療反應(yīng)并不能預(yù)測PBC患者病程中重疊綜合征的發(fā)生，對于PBC-AIH進展快的原因尚無法解釋，可能與年齡、疾病嚴重程度、HLA表型相關(guān)，具體機制尚待進一步研究[22-23]。盡管PBC-AIH患者的肝臟組織學(xué)改變顯示肝界面炎癥較PBC更高，也是兩者的鑒別點之一，但兩者1～5年結(jié)局生存率相同，長期隨訪發(fā)現(xiàn)其10年生存率則明顯下降。PBC-AIH患者熊去氧膽酸單藥治療效果欠佳需接受進一步免疫抑制劑治療，隨著時間推移，對免疫抑制劑依賴的可能性也更大[24-25]。這可能與PBC-AIH患者的自然發(fā)展史相關(guān)，熊去氧膽酸和/或免疫抑制劑只能短期內(nèi)改善肝臟炎癥及膽管損傷，但不能有效阻止疾病的長期進展。因此，有必要開發(fā)與研究新藥物治療自身免疫性肝病。目前針對抗IL-12/IL-23、TNFα、IL-17等各類靶點的生物制劑理論可對自身免疫性肝病患者發(fā)揮作用，但實際臨床應(yīng)用中療效欠佳，仍需進一步改進與完善[26]。肝移植可能仍為終末期PBC-AIH的主要治療手段，中位生存期與PBC或AIH相當，可超過10年，但復(fù)發(fā)率偏高[27]。

本研究不足之處有：對照組中的免疫抑制劑非絕對單一藥物。由于存在偏倚和納入研究的病例總數(shù)較少，缺乏大樣本的隨機對照試驗，一定程度上影響了本研究結(jié)論的可靠性。

綜上所述，熊去氧膽酸聯(lián)合免疫抑制劑在提高PBCAIH患者的生化指標復(fù)常率及穩(wěn)定或減少肝纖維化兩方面明顯高于熊去氧膽酸單藥治療，且不增加不良事件的發(fā)生率，但在肝硬化的發(fā)生率與肝移植/肝相關(guān)死亡事件的發(fā)生率方面無明顯優(yōu)勢，上述結(jié)論仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗進一步證實。