探討非小細胞肺癌靶向治療中腫瘤標志物的臨床意義

文建彬，王波太，文鋒

（江西省萍鄉礦業集團有限公司總醫院呼吸內科，江西 萍鄉337000）

非小細胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSCLC）發生率占肺癌的80%～85%，早期NSCLC可通過手術成功切除，中晚期可通過放化療治療。近年來，組織病理和測序技術的快速發展為肺癌精準治療提供了有力依據，血液檢測與各種體液檢測為動態監測腫瘤治療療效帶來希望[1]。有研究[2]發現，血清腫瘤標志物可應用于對晚期NSCLC治療療效的預測。腫瘤標志物主要包括神經元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗狀細胞癌抗原（SCCAg）、角蛋白19可溶片段（Cyfra21-1）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）等，但對預測結果和療效的評價作用存在差異。有報道[3]顯示，血清微小RNA-210（miR-210）可能為診斷肺腺癌的新型腫瘤標志物，但在NSCLC中未見相關報道。基于此，本研究旨在探討非小細胞肺癌靶向治療中腫瘤標志物的臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年4月至2019年10月本院收治的80例NSCLC患者，按照隨機數字表法分為A組和B組，各40例。A組男20例，女20例；年齡22～71歲，平均年齡（45.51±4.24）歲；病程1～12個月，平均病程（6.15±1.15）個月；TNM分期：Ⅲb期20例，Ⅲc期12例，ⅣA期8例。B組21例，女19例；年齡23～73歲，平均年齡（45.11±4.28）歲；病程1～13個月，平均病程（6.18±1.28）個月；TNM分期：Ⅲb期21例，Ⅲc期13例，Ⅳ期6例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準納入標準：均符合《內科學》[4]診斷標準；經病理學檢查確診；生存期≥6個月；患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書；經基因檢測證實存在表皮生長因子受體（EGRF）基因等突變并接受分子靶向治療藥物治療。排除指標：妊娠期及哺乳期女性；心、肝、腎臟功能障礙者；合并其他惡性腫瘤者；合并影響血清腫瘤標志物的疾病者；合并嚴重并發癥者。

1.3 方法

1.3.1 A組A組采取腫瘤基礎治療+靶向藥物治療。①基礎治療：以手術治療為主，輔助術前、術中、術后放療，將吉西他濱（遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字H20133194，規格：0.2 g）1 000 mg/m2溶入250 mL的氯化鈉溶液中靜脈滴注，每次30～60 min；將順鉑（云南植物藥業有限公司，國藥準字H53021740，規格：30 mg）30 mg/m2溶入500 mL的氯化鈉溶液靜脈滴注，每次30～60 min，4周為1個療程，4周重復，治療2個療程。②靶向治療：口服厄洛替尼（Roche Registration GmbH，批準文號H20170143，規格：150 mg），每天150 mg，連續治療6個月。

1.3.2 B組在上述基礎上增加化療，使用60Co-γ射線照射病灶部位，一般以40～70 Gy為宜，連續照射3個月，每周照射5 d。兩組治療后均進行為期6個月的隨訪，測定相關指標。

1.4 觀察標準①兩組分別于治療前（T0）、治療后3個月（T1）、治療后6個月（T2）時抽取患者空腹靜脈血，離心處理后用化學發光法測定NSE、SCCAg、Cyfra21-1、CA125、CEA，設計miR-210的上下游藥物，進行血清總RNA提取和miRNA逆轉錄，經實時熒光定量PCR檢測miR-210指標。②于6個月隨訪結束后參考實體瘤療效評價標準（RECIST）指南[5]，利用CT測量腫瘤直徑判斷遠期治療效果：所有病灶消失且維持4周為完全緩解；腫瘤直徑減少＞30%且維持4周為部分緩解；腫瘤直徑減少＜50%或增加＜25%為病變穩定；腫瘤直徑增加頻率≥20%，或出現一或多個新病灶為病變進展。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。③根據治療效果的不同分別測定所有治療有效及無效患者的miR-210指標，繪制ROC曲線，評估miR-210對治療療效的預測價值。

1.5 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用Z檢驗，將miR-210水平作為狀態變量，組中治療效果為自變量，繪制受試者工作曲線（ROC），觀察曲線下面積（AUC），檢驗miR-210水平對NSCLC患者治療效果的預測價值，AUC≤0.5說明無預測價值，0.5＜AUC≤0.7說明預測價值較低，0.7＜AUC≤0.9說明預測價值較好，AUC＞0.9說明預測價值很好，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組腫瘤標志物水平比較T0時，兩組血清NSE、CA125、Cyfra21-1、SCCAg、CEA、miR-210指標比較差異無統計學意義；T1、T2時，B組血清NSE、CA125、Cyfra21-1、SCCAg、CEA、miR-210水平均低于A組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組腫瘤標志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of tumor marker levels between the two groups(±s)

表1 兩組腫瘤標志物水平比較（±s）Table 1 Comparison of tumor marker levels between the two groups(±s)

注：T0，治療前；T1，治療后3個月；T2，治療后6個月。NSE，神經元特異性烯醇化酶；CA125，糖類抗原125；Cyfra21-1，角蛋白19可溶片段；SCCAg，鱗狀細胞癌抗原；CEA，癌胚抗原；miR-210，微小RNA-210。與本組T0時比較，aP＜0.05

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2.2 兩組臨床療效比較B組治療總有效率高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.3 miR-210預測價值隨訪結束后，兩組治療有效58例，miR-210為（95.33±9.45）ng/mL，無效22例，miR-210為（138.65±15.26）ng/mL，差異有統計學意義（P＜0.05）。ROC曲線結果顯示，miR-210預測NSCLC患者治療效果的AUC為0.863（95%CI：0.743～0.973），預測價值較好。最佳截斷值取126.38，可獲得的特異度與靈敏度分別為0.953、0.969，見圖1。

圖1 miR-210預測NSCLC患者治療效果的ROC曲線Figure 1 The ROC curve of miR-210 predicting the therapeutic effect of NSCLC patients

3 討論

早期NSCLC可通過手術成功切除，中晚期可通過放化療治療，5年存活率為15%[6]。近年來，肺癌的傳統化療未見突破性進展，且不良反應嚴重。作用于表皮生長因子受體（EGFR）/人表皮生長因子受體（HER1）信號傳導途徑中不同靶點的一系列靶向藥物治療的開展，將肺癌的治療提高至分子水平[7-8]。

EGFR、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1重排等靶點相繼發現，有利于通過靶向藥物多個途徑治療腫瘤。2014年，吉非替尼首次被批準應用于臨床治療并獲得良好療效。僅針對EGFR基因突變的EGFR-TKIS藥物有第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代阿法替尼、達克替尼；第三代奧希替尼、艾維替尼。但肺癌仍無有效的靶向藥物被批準用于治療。由于受傳統化療和綜合治療的影響，基層NSCLC靶向治療通常分為單純靶向治療和聯合靶向治療。本研究結果顯示，B組治療總有效率高于A組（P＜0.05），表明聯合靶向治療NSCLC的療效顯著。本研究結果顯示，T1、T2時，B組血清NSE、SCCAg、Cyfra21-1、CA125、CEA、miR-210水平均低于A組（P＜0.05），表明經靶向治療，患者血清NSE、SCCAg、Cyfra21-1、CA125、CEA、miR-210明顯降低，可在一定程度上反映治療效果。有研究[9-10]表明，血清CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg等腫瘤標志物水平可有效反映晚期非小細胞肺癌靶向治療的效果，為臨床治療提供有效指導依據。ROC曲線結果顯示，miR-210預測NSCLC患者治療效果的AUC為0.863，預測價值較好。表明miR-210在肺腺癌組高表達，可成為預測肺腺癌治療效果的新型腫瘤標志物。miRNA在人體血清中可穩定存在，利用實時定量PCR檢測其表達水平，能有效反映肺癌患者機體癌變程度，而在進行靶向治療后明顯降低，提示療效顯著，可用于預測治療效果。

綜上所述，miR-210可作為非小細胞肺癌靶向治療的新型腫瘤標志物，預測治療效果的價值較好。