PD-1 免疫治療非小細胞肺癌發生藥物不良反應的影響因素分析

呂文瑤 張珊珊

肺癌是常見的惡性腫瘤之一,也是腫瘤相關性死亡的重要原因之一,近年來,由于環境污染及不良生活習慣等危險因素,導致肺癌在我國發生率及死亡率居高不下,其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占85%［1,2］。臨床上治療肺癌的首選手段仍是手術治療,但是由于大部分患者確診是已處于晚期,失去了手術的最佳治療時機。姑息化療是治療中晚期NSCLC 的主要手段,但是不良反應較多,患者常無法耐受,完成治療。而隨著免疫治療的不斷發展,其已經成為治療NSCLC 的新手段,該方式可激活患者免疫系統,以穩定患者機體內免疫環境,從而達到延長患者帶瘤生存的目的。程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein,PD-1)是免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)之一,能夠通過與PD-L1 或PD-L2 特異結合,誘導活化的T 細胞凋亡,以達到免疫耐受和免疫清除的效果［3,4］。本次研究觀察PD-1 免疫治療NSCLC發生ADR的臨床影響因素。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年4 月～2019 年8 月于本院進行救治的42 例NSCLC 患者為研究對象,其中男25 例,女17 例；年齡34～68 歲,平均年齡(42.26±8.59)歲；腫瘤類型：鱗癌14 例,腺癌22 例,腺磷狀細 胞 癌6 例；TNM 分 期：ⅢB 期20 例,Ⅳ期22 例。納入標準：①經影像學和病理組織確診為Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC 患者,均符合中國臨床腫瘤學會《非小細胞肺癌診療指南》中診斷標準［5］；②具有≥1 個可測量病灶；③接受PD-1 治療2 個周期及以上；④接受CT、生化、血常規、心肌酶、甲狀腺功能、促腎上腺皮質激素、胰酶和皮質醇等常規檢查；⑤患者及家屬均簽署知情同意書；⑥研究經院內倫理委員會批準同意。排除標準：①合并其他惡病質者；②合并嚴重肝腎功能障礙患者；③合并嚴重精神障礙或依從性不高患者；④治療依從性差、病歷治療不完整者。

1.2 方法 所有患者均使用PD-1 抑制劑帕博麗珠單抗［商品名：可瑞達,MSD Ireland (Carlow),注冊證號S20180019,規格：100 g/4 ml］靜脈注射,2 mg/kg,3 周給藥1 次,為1 個周期,治療2～6 個周期。所有患者在接受PD-1 治療后定期檢查血常規、生化常規、甲狀腺功能五項、血漿促腎上腺皮質激素測定、血清皮質醇測定。隨訪觀察患者治療后的ADR 發生情況,并進行臨床影響因素分析。

1.3 觀察指標及判定標準 記錄NSCLC 患者用藥后ADR 發生情況,并進行其單因素、多因素分析。ADR收集依據電子病歷系統及出院后患者隨訪表,收集患者的一般資料,包括性別、年齡、吸煙情況、病理類型、既往治療情況以及有無慢性病、腦轉移等。ADR 包括皮疹、瘙癢、發熱、咳嗽、腹瀉和口腔黏膜炎等,并根據常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0 對ADR 嚴重程度進行分級,分為1～5 級。采用Naranjo’s 評估量表判斷PD-1 與ADR 的相關性,分為確定、很可能、可能、可疑,其中確定、很可能和可能為相關,可疑為不相關。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；采用Logistic回歸分析不良反應發生的臨床影響因素。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC 患者用藥后ADR 發生情況 隨訪后,根據Naranjo’s 評估量表法,其中12 例(28.57%)患者發生1～5 級治療相關性ADR,涉及皮膚、全身疾病及反應、肝、胃腸道等。其中≥3 級的ADR 共4 例,包括皮疹、瘙癢、腹瀉和口腔黏膜炎,通過盡早的對癥處理后均得到緩解和治愈。見表1。

表1 NSCLC 患者用藥后發生ADR 情況 ［n(%),n=42］

2.2 PD-1 治療后發生ADR 的單因素分析 以12 例發生ADR的患者作為不良反應組,其余30例為正常組,結果顯示,正常組年齡<40 歲占比63.33%、≥40 歲占比36.67%,吸煙占比33.33%、不吸煙占比66.67%,有慢性病占比50.00%、無慢性病占比50.00%；不良反應組年齡<40 歲占比25.00%、≥40 歲占比75.00%,吸煙占比66.67%、不吸煙占比33.33%,有慢性病占比83.33%、無慢性病占比16.67%。兩組年齡、吸煙和慢性病情況比較,差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 PD-1 治療后發生ADR 的單因素分析［n(%)］

2.3 PD-1 治療后發生ADR 的多因素分析 經過Logistic 回歸分析,年齡≥40 歲、吸煙為PD-1 治療后發生ADR 的獨立危險因素,差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 PD-1 治療后發生ADR 的多因素分析

3 討論

NSCLC 由于腫瘤惡性生長較快,同時可持續作用刺激于臨器官,極易引發局部炎性反應,若不及時提供針對性治療可使患者出現全身炎性反應狀態［6］。同時NSCLC 患者的惡性發展與免疫功能失衡存在較大的相關性,患者受炎癥反應影響,導致機體促炎因子水平顯著升高,進一步紊亂患者免疫功能系統［7］。靶向治療對于攜帶敏感突變基因的NSCLC 患者能夠顯著延長患者的生存時間,但是此類患者僅屬于少數,而且靶向藥物還會產生耐藥現象［8］。化療能夠短期內延長患者生存時間,但是其帶來的不良反應巨大,對于生存預后也較差［9］。

臨床上一直在探索一種新的治療方法,其中PD-1是一種針對免疫逃逸機制更為高效的免疫治療手段,同時更高效的促進患者機體免疫狀態改善［10］。ICIs 通過阻斷PD-1 信號通路增強T 細胞的抗腫瘤活性且在多種類型癌癥中有顯著的臨床療效,改變了腫瘤治療的模式。PD-1 免疫治療在肺癌領域取得了較大的進展,與化療相比,顯著延長了患者的生存期。本次研究結果發現,PD-1 治療NSCLC 患者發生ADR12 例,發生率為28.57%,有4 例患者出現≥3 級ADR。患者的主要ADR 為皮疹、瘙癢、腹瀉和口腔黏膜炎,皮疹是PD-1治療NSCLC 常見的不良反應,初始表現為小范圍皮疹,隨著治療進展,病變范圍可逐漸擴大,通過給予皮炎平外涂,保持皮膚的清潔和干燥,治療后皮疹可顯著緩解。有1 例患者出現發熱,為一次性發熱,未采取任何處理,24 h 內自行緩解,其余患者給予高熱量、高維生素、高蛋白及易吸收食物,提高機體抵抗力,未再出現發熱患者。有2 例患者出現腹瀉,在給予口服雙歧桿菌調節腸道菌群,并給予清淡易消化食物,少量多餐,治療后癥狀緩解。免疫原性是指藥物誘導機體產生抗藥物抗體,是由于蛋白質降解后產生表位,這些表位被免疫系統識別為異源性,誘導產生抗藥物抗體。所有外源性蛋白都有引起抗體形成的可能,這會對單抗類藥物的有效性和安全性產生不同程度的影響。通過對發生ADR 的單因素分析,結果顯示,年齡、吸煙情況和慢性病為發生ADR 的影響因素。引入Logistic 回歸模型中,結果表明,年齡≥40 歲和吸煙為發生ADR 的獨立危險因素。因此,臨床藥師,應全面掌握藥物的特性,對患者病情及用藥方案進行綜合分析,在保障用藥更加合理、有效的同時,進一步減輕藥物的不良反應給患者帶來損失,避免患者再次用藥而遭受痛苦而死亡

綜上所述,PD-1 治療NSCLC 患者的主要ADR 為皮疹、瘙癢、腹瀉和口腔黏膜炎,其中年齡≥40 歲和吸煙為ADR 發生的獨立危險因素。臨床醫師可根據藥物特性和病情進行綜合分析,制定合理用藥方案,杜絕ADR 的常見誘因,避免ADR 的發生。