劉林,張健,劉薇,黃有媛,賈佳,王淑玉,張洋,王貽坤,東黎光,王安平,司莫奎,高瑩,張俊清*
晚期糖基化終末產 物(advanced glycation end products,AGEs)是由還原性糖類物質(如葡萄糖、果糖、戊糖等)與蛋白質、核酸或脂質等大分子物質的氨基基團發生緩慢非酶促結合反應所形成的一組異質化合物[1]。組織AGEs水平升高會加重機體的炎性反應及氧化應激反應,研究證實其與糖尿病及其并發癥發生密切相關[2-4]。皮膚自發熒光(skin autofluorescence,SAF)是利用熒光測量儀檢測皮膚組織AGEs水平。多項研究表明SAF能夠獨立預測糖尿病及并發癥、心腦血管事件發生及死亡等,但現有研究多關注糖尿病及特殊人群中SAF與大血管病變之間的關系[2-3,5-8],且多在西方白種人群進行,針對黃種人群的研究較少,國內相關研究樣本量均偏小,缺少在自然人群中SAF的研究。本研究應用中國科學院安徽光學精密機械研究自主研發的針對黃種人皮膚的AGEs熒光檢測儀DM Scan[9-10],對社區自然人群進行皮膚AGEs自發熒光檢測。動脈粥樣硬化斑塊是心腦血管疾病重要的危險因素,多用頸動脈超聲評價,但超聲檢查對檢查儀器、醫生經驗要求較高。SAF操作簡便、迅速、無創。因此探討在社區自然人群中SAF 與頸動脈粥樣硬化斑塊的關系對頸動脈病變的預測有一定意義。
1.1 研究對象 來自“八五期間”以首鋼集團附屬多個社區為主體開展的慢性病隨訪監測項目首鋼地區隊列于2018年9—12月參與隨訪的人群。納入標準:年齡>40歲,簽署書面知情同意書。排除標準:(1)交流障礙,有嚴重失語、視聽障礙等妨礙評估的軀體功能缺陷者;(2)有嚴重精神疾病,難以配合調查者;(3)行動不便者;(4)孕婦或其他研究者判斷不適合參與本次調查者。
1.2 方法 采集研究對象的人口學特征、疾病史、體格檢查、血液生化及SAF檢測結果。(1)慢性病病史主要包括受試者自我報告的既往明確診斷的高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病、高尿酸血癥、慢性腎功能不全病史,結合此次應用日立全自動生化分析儀7600檢測的血脂(HMMPS法)、血尿酸(HMMPS法)、血肌酐(HMMPS法)、空腹血糖(己糖激酶法)、糖負荷后2 h血糖(己糖激酶法),判定受訪者是否存在上述慢性病。(2)測量受訪者身高、體質量,計算體質指數(BMI)。(3)由專業超聲醫師進行B超檢查,檢查雙側頸內動脈、頸外動脈、頸總動脈、頸動脈竇,觀察任一部位是否存在動脈粥樣硬化斑塊。(4)由經過規范化培訓的醫師應用DM Scan進行皮膚AGEs熒光值檢測,受試者將左臂置于測量儀上,測試部位避開瘢痕、苔蘚樣硬化和畸形皮膚,避免涂抹護膚品及防曬霜,自動測量3次后取平均值。
1.3 統計學方法 數據整理采用Excel 2010軟件,數據分析采用SPSS 21.0軟件。符合正態分布的連續變量以(x± s)描述,不符合正態分布的連續變量采用中位數(第1四分位數,第3四分位數)〔M(P25,P75)〕描述,分類變量以頻數(頻率)描述。非正態連續變量兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗;分類變量組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析頸動脈粥樣硬化斑塊的影響因素。性別構成比差異較大進行了Z標準化處理后納入回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。
2.1 患者的基本特征 本研究納入6 055例受試者,中位年齡62(58,66)歲;其中男2 068例(34.15%),女 3 987例(65.85%); 中 位 BMI為 25.1(23.1,27.3)kg/m2;吸煙1 210例(19.98%);糖尿病 1 794例(29.63%);高血壓2 309例(38.13%);脂代謝紊亂3 460例(57.14%);高尿酸血癥801例(13.23%);腎功能不全25例(0.41%)。兩組年齡、性別、BMI、吸煙者占比、糖尿病患者占比、高血壓患者占比、脂代謝紊亂患者占比、高尿酸血癥患者占比、慢性腎功能不全患者占比比較,差異有統計學意義(P<0.05)。2 953例(48.77%)受試者超聲發現存在頸動脈粥樣硬化斑塊,3 102例(51.23%)受試者無頸動脈粥樣硬化斑塊,頸動脈粥樣硬化斑塊組SAF測量值中位數為77.2(70.8,85.1)AU,高于無頸動脈粥樣硬化斑塊組SAF測量值中位數73.4(68.0,80.1)AU,差異有統計學意義 (P<0.001,見表 1)。
2.2 頸動脈粥樣硬化斑塊的影響因素的Logistic回歸分析 以頸動脈粥樣硬化斑塊為因變量(賦值:無頸動脈粥樣硬化斑塊=0,頸動脈粥樣硬化斑塊=1),以標準化性別、年齡、不同體型(BMI 18.5~23.9 kg/m2正常體型,BMI<18.5 kg/m2消瘦體型,BMI 24.0~27.9 kg/m2超重體型,BMI≥28.0 kg/m2肥胖體型),是否吸煙,是否診斷糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、高尿酸血癥、慢性腎功能不全等傳統心腦血管病變危險因素及SAF為自變量進行Logistic回歸分析,結果顯示:女性、年齡、肥胖體型、吸煙、糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、SAF是頸動脈粥樣硬化斑塊的危險因素(P<0.05,見表2)。
以SAF值的第25,50,75百分位值69.2、75.1、82.4 AU為界分為SAF低、中、高、明顯升高4組。以頸動脈粥樣硬化斑塊為因變量(賦值:無頸動脈粥樣硬化斑塊=0,頸動脈粥樣硬化斑塊=1),將SAF轉換為分類變量后,以標準化性別、年齡、BMI、是否吸煙,是否診斷糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、高尿酸血癥、慢性腎功能不全等傳統心腦血管病變危險因素及SAF分組為自變量進行Logistic回歸分析,結果顯示:女性、年齡、高BMI、吸煙、糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂、明顯升高SAF影響頸動脈粥樣硬化斑塊的發生(P<0.05,見表3)。
表1 頸動脈粥樣硬化斑塊和無頸動脈粥樣硬化斑塊受訪者特征比較Table 1 Characteristics of participants with and without carotid artery disease
表2 整體人群頸動脈粥樣硬化斑塊的影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression of the factors associated with carotid artery disease in all participants
因年齡、吸煙、血糖是影響SAF的主要因素[11-13],分別在年齡<60歲、年齡≥60歲、不吸煙、吸煙、非糖尿病、糖尿病人群中,以標準化性別、BMI、高血壓、脂代謝紊亂、高尿酸血癥、慢性腎功能不全為控制變量,以SAF分組為自變量,進行Logistic回歸分析。結果顯示,在年齡<60歲人群、吸煙人群中,SAF明顯升高較SAF低值人群患頸動脈粥樣硬化斑塊風險更高(P<0.05,見表4)。
SAF檢測法利用熒光AGEs的自發熒光特性,采用熒光測量儀對皮膚AGEs水平進行檢測,MEERWALDT等[14]研究表明,體外檢測的局部皮膚AGEs熒光水平與該處皮膚組織活檢AGEs水平高度相關。AGEs可以通過直接作用和受體介導途徑增加氧化應激和炎性反應,造成血管內皮及基底膜的損傷,從而增加心腦血管疾病的發生率[15]。
在糖尿病人群中存在大血管病變者較無大血管病變者SAF值升高,SAF與最大頸動脈內膜中膜厚度、動脈硬化程度相關[2,16-17]。JUJIC 等[18]分析Malm?飲食與癌癥心血管隊列的513例年齡偏大的受訪者,發現在老年人群中SAF與頸動脈粥樣硬化斑塊的體積呈明顯相關。MUKAI等[7]研究提示在慢性腎臟病人群中AGE與心血管事件明顯相關。少有研究關注在一般人群中AGEs與心腦血管疾病之間的關系,且既往研究人群樣本量有限。
目前國際上主要應用的針對白種人的皮膚熒光檢測 儀(Diagn Optics Technologies B.V.,Groningen,the Netherlands),而有色人種膚色會減弱紫外光的反射率,黑色素會吸收部分散射光,對有色人種SAF的檢測熒光儀需要經過特殊校正,本研究應用我國安徽光學精密機械研究所自主研發的針對黃種人的皮膚AGEs熒光檢測儀 DM Scan進行了 SAF 檢測[9-10]。
本研究主要針對我國大樣本量的社區人群,觀察SAF與動脈粥樣硬化斑塊的關系。全部6 055例受試者中,2 953例發現頸動脈粥樣硬化斑塊,3 102例無頸動脈粥樣硬化斑塊,存在頸動脈粥樣硬化斑塊受試者SAF測量值為77.2(70.8,85.1) AU,高于無頸動脈粥樣硬化斑塊受試者SAF測量值73.4(68.0,80.1)AU(P<0.001),在校正標準化后性別、BMI、吸煙、血糖、血脂、血壓、腎功能等傳統心腦血管疾病危險因素后顯示SAF與頸動脈粥樣硬化斑塊獨立相關,與既往研究結果一致[16-18],但既往研究多在糖尿病及老年人群中進行,本研究為社區自然人群且年齡范圍涵蓋更廣,提示SAF在整體人群對于頸動脈粥樣硬化斑塊篩查有一定意義。本研究采用了安徽光學研究所研發專門針對國人的SAF監測儀DM Scan,參考值針對國人進行了校正,與國際上主要應用的針對白種人皮膚的檢測儀存在明顯差異,因此根據SAF數值升高程度進行了分層,SAF>82.4 AU 的人群比 SAF<69.2 AU 的人群頸動脈粥樣硬化斑塊發生風險明顯增高,且在<60歲人群及吸煙人群中SAF明顯升高與頸動脈粥樣硬化斑塊發生相關性更為明顯,甚至超過了血壓、血脂、血糖等傳統心腦血管病變危險因素。但本研究人群存在頸動脈粥樣硬化斑塊比例較其他研究明顯偏高,考慮與本研究人群年齡>40歲及研究方法缺陷導致人群代表性有限相關。
表3 SAF轉換為分層變量后對整體人群頸動脈粥樣硬化斑塊的影響的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression of the factors associated with carotid artery disease in SAF quartile subgroups
表4 不同亞組中校正傳統心血管危險因素后SAF明顯升高對頸動脈粥樣硬化斑塊的預測價值Table 4 Predictive value of SAF for carotid artery disease in SAF quartile subgroups after adjusting for traditional cardiovascular risk factors
本研究存在局限性,選取了首鋼社區慢性病隨訪隊列于2018年9—12月參與隨訪的部分人群,存在代表性偏倚,不能充分代表社區自然人群,其中慢性病史為自我匯報存在報告偏倚,存在方法學局限性,進一步需要進行針對國人的前瞻性研究明確SAF在全科醫學診療中的價值。SAF作為一種無創、快捷、成本低的檢測方法,其在自然人群中對頸動脈粥樣硬化斑塊的發生明顯相關,在吸煙及相對年輕人群中價值更為明顯,在全科醫學診療中可能對于篩查心腦血管疾病高危人群有一定的應用價值。文獻報道吸煙、油炸食品攝入過多、久坐不動等不良的生活方式均會導致SAF檢測水平升高[11-12],在全科醫學中對于慢性病生活方式干預指導有一定的意義。
作者貢獻:劉林進行文章構思與設計、數據整理、統計學處理、結果的分析與解釋、論文撰寫與修訂;張健、劉薇、黃有媛、賈佳、張洋、王貽坤、王安平、司莫奎進行數據收集、質量控制;王淑玉、東黎光、高瑩負責方案設計、質量控制;張俊清對文章整體負責,監督管理。
本文無利益沖突。