產前應用地塞米松促胎肺成熟對先兆早產孕婦血糖的影響研究

馮錦屏，何雪梅，周姿杏，王麗娟，于丹丹，陳菲娜

先兆早產指的是發生于妊娠28～37周的有規律性宮縮但宮頸不完全擴張，伴或不伴血性分泌物、陰道出血等癥狀，若處理不及時，會進展為早產[1]。早產兒各器官系統發育不成熟，容易導致生長發育遲緩或不良等并發癥和后遺癥，其中胎肺發育不成熟所致呼吸窘迫綜合征是造成早產兒死亡的主要原因[2]。產前應用糖皮質激素是國際公認的促胎肺成熟的重要舉措，在國內最常用的是地塞米松磷酸鈉注射液[3-5]。但有研究顯示，產前使用糖皮質激素會出現一過性的母體血糖升高，可能會導致胎心率異常甚至是胎兒酸中毒[6-7]。目前較多研究集中關注使用地塞米松后1～3 d的餐前、餐后或空腹血糖變化，尚不明確其導致血糖升高的具體時間點和變化機制[8-9]。根據藥典和藥物說明書，地塞米松在肌肉注射1 h達到血藥濃度峰值[10]。本研究主要利用動態血糖儀實時監測的功能，觀察妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）孕婦與非妊娠期糖尿病孕婦在肌肉注射地塞米松后達到血藥峰濃度前后1 h內血糖變化趨勢，探索產前應用地塞米松對血糖的影響，以期能更早地發現血糖異常，利于臨床的早期干預和控制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年10月—2020年2月佛山市婦幼保健院收治的因先兆早產需住院行地塞米松促胎肺成熟治療且符合納入標準的63例孕婦為研究對象。納入標準：（1）符合先兆早產的臨床診斷標準；（2）需進行地塞米松肌肉注射促胎肺成熟；（3）單胎；（4）對本研究知情同意，愿意安裝動態血糖監測儀。排除標準：（1）妊娠前已患糖尿病；（2）妊娠前存在腎上腺或胰腺功能障礙；（3）妊娠前或目前正服用任何影響血糖的藥物，如β-受體阻滯劑、他汀類或煙酸類藥物等；（4）合并其他嚴重器質性病變；（5）缺乏理解、書寫能力。根據孕24～28周的口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）結果將研究對象分為GDM組和非GDM組。

1.2 方法

1.2.1 基本資料收集 通過孕婦保健手冊和病歷資料，收集所有孕婦的民族、年齡、文化程度、身高、妊娠并發癥、分娩前體質量、孕周、孕次、產次、分娩方式、住院時間、促胎肺成熟的日期、使用地塞米松的次數。

1.2.2 研究方法 （1）兩組孕婦均接受統一的促胎肺成熟方案：使用地塞米松磷酸鈉注射液（廣州白云山天心制藥股份有限公司生產，國藥準字H44022090）進行肌肉注射促胎肺成熟治療，用量、用法為6 mg/次，1次/12 h，共4次，注射部位均為臀部。（2）血糖監測：采用美敦力MINlMED動態血糖監測系統（CGMS）監測孕婦在地塞米松磷酸鈉注射液肌肉注射前和注射后72 h或更長時間的血糖。CGMS由本科室1名經過培訓考核的職稱為主管護師的糖尿病專科護士對研究對象進行肌肉注射，注射部位均為上臂三角肌下緣。鑒于藥典[10]中提及地塞米松在肌肉注射1 h達到血藥濃度峰值，因此本研究僅選擇每次注射前1 h與注射后3 h的血糖進行分析。

1.3 觀察指標 比較兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖，4次地塞米松注射后血藥濃度峰值前后1 h血糖，并繪制相應的血糖隨時間變化趨勢圖。

1.4 數據處理與統計學方法 由經過統一培訓的3名研究員對研究對象的數據進行收集，并由2名流行病學和統計學專業研究員各抽取20%的數據進行核查。采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較采用ANOVA方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗，注射地塞米松或血藥濃度峰值前后血糖比較采用配對t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（QR）表示；計數資料以相對數表示；以P＜0.05為差異有統計學意義。使用Excel繪制注射地塞米松后血糖隨時間變化的趨勢圖。

2 結果

2.1 一般資料 63例研究對象中動態血糖監測數據讀取缺失或失敗8例，最終完成研究55例，其中GDM組16例，非GDM組39例。兩組孕婦一般資料詳見表1。

2.2 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較 GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h血糖比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中GDM組孕婦第2、3、4次地塞米松注射前1 h血糖均高于第1次，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余次數注射前1 h血糖比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后3 h血糖比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

非GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。非GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h血糖比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；而非GDM組孕婦第2、3次地塞米松注射前1 h血糖均高于第1次，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余次數注射前1 h血糖比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。非GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后3 h血糖比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；非GDM組孕婦第2、3、4次地塞米松注射后3 h血糖均高于第1次，差異有統計學意義（P＜0.05）；其余次數注射后3 h血糖比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后血藥濃度峰值前后1 h血糖比較 GDM組與非GDM組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后血藥濃度達峰值前后1 h血糖比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

2.4 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前后血糖變化情況分析 接受地塞米松注射后3 h內，GDM組孕婦血糖波動范圍較大；GDM組孕婦4次地塞米松注射后血糖最低值距初始值0～0.65 mmol/L，最高值距初始值0.26～0.61 mmol/L，且4次地塞米松注射120 min后血糖逐漸升高；非GDM組孕婦4次地塞米松注射后血糖最低值距初始值0.16～0.60 mmol/L，最高值距初始值0～0.10 mmol/L，但血糖均在參考范圍波動，詳見圖1。

表1 兩組孕婦一般資料Table 1 The characteristics of pregnant women with and without GDM

表2 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose at 1 hour before and 3 hour after dexamethasone injection in pregnant women with and without GDM

表2 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射前1 h和注射后3 h血糖比較（±s）Table 2 Comparison of blood glucose at 1 hour before and 3 hour after dexamethasone injection in pregnant women with and without GDM

注：a為存在數據缺失；與第1次注射前1 h比較，bP＜0.05；與第1次注射后3 h比較，cP＜0.05

注射次數 GDM組（n=16） 非GDM組（n=39）注射前1 h 注射后3 h t配對值 P值 注射前1 h 注射后3 h t配對值 P值第1次a 5.99±1.16 6.18±1.58 0.382 0.705 6.24±1.16 5.89±1.00 1.377 0.173第2次a 7.04±1.02b 7.31±1.14 0.644 0.526 6.87±0.99b 6.84±1.10c 0.143 0.886第3次a 6.94±1.25b 6.88±1.22 0.138 0.892 6.83±1.13b 6.91±0.77c 0.331 0.742第4次a 7.08±1.11b 6.64±1.30 0.883 0.387 6.59±1.01 6.47±0.95c 0.493 0.642 F值 3.007 1.857 2.649 8.454 P值 0.039 0.148 0.051＜0.001

3 討論

早產是一種嚴重而常見的妊娠并發癥，全世界每年約有1 500萬活產嬰兒受其影響，是一個不可忽略的全球公共衛生問題。產前使用糖皮質激素是國際公認的一種基礎干預措施，可減少早產的不利影響。有研究顯示地塞米松對母體有短暫性升血糖作用，尤其是餐后血糖，但是高血糖出現的最早時間尚不明確[6-9]，且地塞米松的血藥濃度峰值與高血糖的出現是否存在相關關系尚未見報道。本研究分析了GDM孕婦與非GDM孕婦在肌肉注射地塞米松后達到血藥峰濃度前后血糖的變化趨勢，填補了地塞米松與血糖兩者早期反應模式研究的空白，對臨床實踐有較為重要的參考意義。

本研究發現，無論GDM還是非GDM孕婦，在地塞米松血藥濃度峰值前后1 h及每次注射地塞米松前1 h與注射后3 h血糖均值比較均無統計學差異，但兩組孕婦第2、3次注射地塞米松前1 h血糖均比首次注射地塞米松前1 h高。可見注射地塞米松在一定程度上能提高母體的血糖，但每次間隔12 h后無累積效應；注射后2 h內母體血糖可能不受地塞米松血藥濃度峰值的影響，推測其升高血糖的作用時間可能是在注射后3 h以上。分析原因可能是：美敦力MINIMED動態血糖監測儀的工作原理是通過測量組織間液中的葡萄糖濃度來測量血糖，但是血糖從血管內滲透進組織間液以及組織間液的葡萄糖被氧化成過氧化氫、再由生物探測頭轉換為電流和血糖值均需要一定時間[11-12]，這使得動態血糖儀測量顯示的數值存在一定滯后性。有研究顯示，上述的這種滯后時間可長達32 min[13]。同時，指南指出實時動態血糖監測儀在最初12 h內監測的血糖值準確性欠佳，應至少佩戴12 h以上再讀取數值[14]，但本研究因臨床病情治療特殊性，只統一在CGMS安裝校準3 h后便讀取注射地塞米松前后的血糖值，可能也造成了研究數據存在一定誤差。另外有研究顯示，單胎母親血糖升高可持續至地塞米松治療后4～16 h[15]，但由于該研究測量的是固定時間點4、8、16、24 h的血糖值，其第8 h的血糖值均低于第4、16 h的血糖值，因此亦不清楚地塞米松導致的高血糖峰值出現的具體時間點。

表3 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后血藥濃度峰值前后1 h血糖比較（±s）Table 3 Comparison of blood glucose in 1 hour before and after the peak blood concentration of dexamethasone in the 1st，2nd，3rd and 4th injections of dexamethasone in the two groups

表3 兩組孕婦第1、2、3、4次地塞米松注射后血藥濃度峰值前后1 h血糖比較（±s）Table 3 Comparison of blood glucose in 1 hour before and after the peak blood concentration of dexamethasone in the 1st，2nd，3rd and 4th injections of dexamethasone in the two groups

注：a為存在數據缺失

次數 GDM組（n=16） 非GDM組（n=39）峰值前1 h 峰值后1 h t配對值 P值 峰值前1 h 峰值后1 h t配對值 P值第1次a 6.08±1.13 6.18±1.88 0.172 0.864 6.09±0.91 5.77±1.11 1.323 0.190第2次a 7.38±1.55 7.28±1.19 0.185 0.855 6.75±1.24 6.84±1.18 0.326 0.745第3次a 6.72±1.15 6.62±1.42 0.190 0.851 6.91±0.98 6.88±0.82 0.122 0.903第4次a 6.73±1.12 6.47±1.45 0.501 0.621 6.38±1.11 6.44±1.00 0.238 0.813

圖1 孕婦4次注射地塞米松后血糖隨時間變化趨勢圖Figure 1 The trend of blood glucose over time after 4 dexamethasone injections in pregnant women with and without GDM

本研究還分析了在地塞米松注射后3 h內兩組孕婦每5 min的血糖變化情況，發現非GDM孕婦血糖變化無規律，且血糖均在參考范圍波動；而GDM組孕婦在地塞米松注射2 h后開始出現離散的高血糖發作，并可能存在多峰波動的模式，這與REFUERZO等[16]的研究結論基本相同。GDM孕婦血糖的升高程度大于非GDM孕婦，原因可能是GDM孕婦胰島功能受損，不能通過增強胰島B細胞分泌胰島素來拮抗地塞米松升血糖的作用[9]，可見產前糖皮質激素的使用對GDM孕婦血糖影響更大，因此注射地塞米松后實時監測GDM孕婦的血糖變化對妊娠管理顯得尤為重要。

綜上，本研究首次揭示了單胎孕婦在地塞米松注射達血藥濃度峰值前后血糖的變化趨勢，對以往僅探討地塞米松遠期影響的研究做了補充。本研究發現單胎孕婦注射地塞米松2 h內，其血糖可能不受地塞米松血藥濃度峰值影響；地塞米松升高血糖的作用時間應該是在注射后3 h以后，4次之間無累積效應。但本研究存在一定的缺陷，主要包括樣本量較小，且未追蹤至地塞米松t1/2及完全停藥后血糖的變化情況，未能全面反映血糖隨地塞米松血藥濃度變化的整體趨勢，同時本研究雖控制了孕婦進餐或加餐的時間，但未控制進餐熱量，這也可能導致研究數據存在一定的偏倚。

作者貢獻：馮錦屏進行文章的構思與設計、論文撰寫與修訂、結果分析與解釋、對文章整體負責及監督管理；王麗娟負責研究實施與可行性分析；于丹丹，陳菲娜負責研究實施與可行性分析、數據收集與整理；周姿杏負責統計學處理、結果分析與解釋；何雪梅進行結果分析與解釋、論文修訂、負責文章的質量控制及審校、對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。