甲狀腺功能亢進性激素紊亂及其治療研究進展

歐芯妤，陳姿任，張奕純，何勝杰 綜述，陳佳鑫，陳 苗，汪 鵬 審校

(1.廣州醫科大學第三臨床學院，廣東 廣州 511436；2.廣州醫科大學基礎醫學院，廣東 廣州 511436)

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是一種常見的激素依賴性內分泌疾病，以甲狀腺分泌的三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平明顯升高為主要表現。流行病學調查表明，甲亢的全球總發病率為0.2%～1.3%，且隨年齡增加發病率逐漸上升[1]。甲亢可以通過影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT軸)、下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)、生長激素-胰島素樣生長因子-1軸(GH-IGF-1軸)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)、胰島素等相關激素分泌導致機體各種激素紊亂而致病。現將甲亢對多種激素的影響機制及相關治療綜述如下，旨在為今后甲亢引起的激素紊亂的研究提供新思路。

1 甲亢對HPG軸的影響及其治療

1.1甲亢對男性HPG軸的影響

1.1.1正常男性HPG軸激素水平及甲亢對其的影響 正常男性HPG軸調節機制見圖1。下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)作用于垂體，刺激垂體產生卵泡刺激素(FSH)與黃體生成素(LH)。其中，FSH作用于曲精小管，促進精子生成。LH作用于間質細胞，使其分泌睪酮，睪酮可在一定條件下促進雌二醇(E2)分泌。此外，LH與睪酮還可促進精子的產生，E2也與精子的生成和凋亡相關。E2反過來可抑制睪酮分泌，同時，負反饋作用于垂體與下丘腦，分別抑制FSH、LH、GnRH的產生，進而抑制精子的生成。男性甲亢患者血清睪酮、E2高于正常水平[2]。甲亢患者TH水平升高可促進膽固醇降解為類固醇，進而在腎上腺合成睪酮，使睪酮水平升高，同時，TH會加速肝臟對性激素結合蛋白的合成和分泌，性激素結合蛋白與游離睪酮結合會降低其降解速率，同時，改變其原有生理活性[3]，從而影響生精過程。睪酮水平在正反饋作用下可促進E2的分泌。E2/睪酮比值升高是男性甲亢患者出現性功能異常的主要原因[4]。睪酮分泌過度可導致男性發生性早熟、腎上腺疾病及一系列睪丸疾病。當機體失代償時過高的E2水平會誘導肥大細胞吞噬間質細胞，并最終導致睪酮合成減少，進而使男性精子生成減少[3]。此外，E2分泌過多還會導致勃起功能障礙[3，5]。還有研究表明，甲亢會引起精液質與量的異常[6]。總之，對于男性，甲亢主要影響睪酮及E2，進而影響男性生殖系統，引起睪丸疾病，同時，還可使精子數量及質量發生變化。

圖1 男性HPG軸調節機制

1.1.2男性甲亢性性激素紊亂的治療 男性E2水平高時常注射芳香化酶抑制劑，在治療期間需定期進行激素檢查。性腺對放射性具有較高的敏感性，且放射性物質對男性的影響高于女性。目前，有數據顯示，131碘對睪丸組織有毒并誘導細胞凋亡，從而破壞其組織學結構。在放射碘治療前給予氨磷汀可以使睪丸具有功能和組織病理學保護，并且對精子參數也具有保護作用[7]。此外，隨著甲亢治療的好轉，HPG軸功能逐步恢復正常。

1.2甲亢對女性HPG軸的影響及其治療

1.2.1正常女性HPG軸激素水平及甲亢對其的影響 正常女性HPG軸調節機制見圖2。下丘腦分泌GnRH作用于垂體，刺激其產生催乳素(PRL)、LH和FSH，三者均可作用于卵巢，促進卵巢排卵及分泌E2和睪酮。此外，E2對排卵也具有促進作用。有研究表明，過量的PRL可抑制LH、E2的生成，進而抑制卵巢分泌和排卵功能[8]。睪酮也可通過負反饋作用于垂體與下丘腦，作用于垂體時抑制PRL、LH、FSH的生成，作用于下丘腦則抑制GnRH的生成，進而影響卵巢分泌和排卵功能。女性甲亢患者與健康女性比較，LH分泌增加，進而促進雌激素分泌，使子宮內膜對雌激素反應增強而增生，可導致月經頻次及經量增多、周期縮短，甚至發生功能失調的子宮出血[9]。隨著病程進展，血液中增多的TH會增強垂體釋放的FSH、LH對下丘腦釋放的GnRH的反應性，并增加FSH、LH的基礎濃度，導致子宮內膜退化、萎縮，從而引起月經頻次及經量減少，甚至閉經。在甲亢后期因為HPT軸持續受到高水平TH的影響，下丘腦、垂體本身會發生一系列動態變化，使血中游離睪酮數量增加，負反饋影響下丘腦、垂體性激素釋放減少，導致LH數量減少，進而影響排卵[8-9]。同時，甲亢患者PRL過度分泌，除可以引起異常泌乳外，還會影響雌激素的正反饋調節，進而抑制下丘腦促性腺激素的合成與分泌，導致LH分泌降低，卵巢對促性腺激素的敏感性降低，進而使卵泡發育受到抑制，另外下丘腦促性腺激素的合成與分泌受到抑制也會引起FSH、E2合成受到抑制，使女性患者出現雌激素缺乏癥狀，也影響正常排卵，導致月經失調和不孕不育[8]。由此可見，對于女性，甲亢主要影響雌激素水平，進而使卵巢產生的激素異常，排卵異常，嚴重時甚至造成子宮損傷。

圖2 女性HPG軸調節機制

1.2.2女性甲亢性性激素紊亂的治療 針對甲亢引起的性激素紊亂多針對原發病即甲亢進行治療，多采用131碘放射性治療與藥物治療，再結合機體本身反饋調節，使HPG軸各激素水平恢復正常。有研究表明，131碘用于治療女性甲亢患者生育功能的傷害極小[10]。甲亢前期月經過多癥狀可應用氨甲環酸[11]，可以改善患者的臨床癥狀和生活質量。若病情進展為功能性失調性子宮出血可應用地屈孕酮治療，其止血效果良好，可促進子宮功能恢復正常[12]。合理應用性激素類藥物能使婦科內分泌癥疾病患者病情得到有效改善。如甲亢前期雌激素分泌增多可使用適量孕激素拮抗雌激素，后期雌激素分泌減少時可適量補充雌激素。

2 甲亢對GH-IGF-1軸的影響及其治療

2.1正常GH-IGF-1軸激素水平及甲亢對其的影響 正常GH-IGF-1軸作用機制見圖3。下丘腦分泌GH釋放激素和生長抑素(SS)，分別起到促進和抑制腺垂體釋放合成GH的作用。GH一方面通過激活肝、肌肉和軟骨等器官靶細胞上的GH受體，促進氨基酸向細胞內轉運，同時，促進骨骼肌增加對葡萄糖的攝取，并抑制蛋白質分解，增加蛋白質含量；并促進脂肪組織分解，使游離脂肪酸增多，進而抑制機體攝取葡萄糖，使血糖升高。另一方面GH可刺激肝等靶器官組織分泌IGF-1。IGF-1可作用于軟骨細胞、骨骼肌及脂肪組織發揮GH的協同作用，與GH共同形成GH-IGF-1軸。當GH分泌過多時會促進SS發揮抑制GH分泌的作用。同時，GH對下丘腦和腺垂體具有負反饋調節作用。IGF-1增多也會抑制GH的分泌。甲亢可影響人體生長、發育，可能與TH影響GH、IGF-1的釋放和功能有關。NASCIF等[13]研究證明，TH會影響GH的表達和分泌。同時，臨床研究表明，甲亢患者血清GH、IGF-1水平均明顯升高[14]。甲亢患者血清IGF-1水平高于健康者。甲亢患者血清IGF-1水平與促甲狀腺激素水平呈負相關[15]。但甲亢患者即使GH、IGF-1分泌明顯增多，臨床表現仍出現消瘦、無力、腹瀉等，甚至營養不良，可能與IGF-1生物活性下降有一定的關系。另外GH-IGF-1軸平衡被打破，抗氧化能力降低，也會導致機體分解代謝旺盛且消瘦。血漿GH釋放肽——Ghrelin是GH促分泌素受體的內源性配體，促進GH的釋放[16]，對促進生長、發育具有巨大的潛能。甲亢患者體內Ghrelin水平降低與游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平呈負相關，且隨病情變化而變化[17]。同時，Ghrelin與GH存在負反饋回路[18]。甲亢時GH水平升高會反饋性調節Ghrelin使其水平下降。

圖3 GH-IGF-1軸作用機制

2.2GH-IGF-1軸激素紊亂的治療 SS可在一定程度上抑制體內的內外分泌功能，一方面直接阻斷組織接受IGF-1；另一方面影響IGF-1，進而減少血漿GH水平。有研究表明，SS長效制劑能改善浸潤性突眼，尤其是眼瞼退縮[19]。朱潔等[20]在甲狀腺內注射SS治療重度甲亢患者，結果顯示，明顯縮短了甲亢臨床癥狀控制所需的時間，療效顯著。現有一種名為替妥木單抗的IGF-1受體拮抗劑，國外研究表明，可阻斷促甲狀腺激素對促炎性細胞因子的誘導[21]。目前已證實，以替妥木單抗為代表的IGF-1受體拮抗劑對治療活動性甲亢性眼病效果良好[22]。將來或許會在甲亢的相關治療中發揮重要作用。因此，SS、IGF-1受體拮抗劑可為甲亢患者提供一種新的治療方向，同時，也可減少傳統抗甲狀腺藥物(ATD)的粒細胞減少、藥疹等不良反應，但其效果仍需進一步研究。

3 甲亢對HPA軸的影響及其治療

3.1正常HPA軸激素水平及甲亢對其的影響 正常HPA軸作用機制見圖4。在應激條件下，下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放因子增多，進而促進腺垂體釋放促腎上腺皮質激素(ACTH)，ACTH作用于腎上腺，促進皮質醇(COR)釋放，最后作用于外周靶組織，增加機體代謝效應。代謝效應增強而抑制機體應激反應。COR通過長反饋抑制下丘腦和腺垂體的分泌功能。ACTH則通過短反饋抑制下丘腦的分泌。甲亢可作為一個應激因素刺激HPA軸。有研究發現，TH可刺激腎上腺皮質，促進機體釋放COR。輕、中度甲亢患者腎上腺皮質對ACTH刺激反應顯著升高[23]，COR產量增加，但同時機體代謝率增加，COR清除率也增加[24]，使COR維持在正常水平。隨著甲亢進程的發展，腎上腺分泌能力不斷增大以維持機體需要，COR峰值降低，作為一種代償機制，血清皮質醇結合球蛋白及清蛋白水平趨于降低，因此，可保持恒定的游離COR水平[25]。重度甲亢時COR代謝降解速度大于分泌速度，因此，COR水平明顯降低，且重度甲亢患者腎上腺皮質功能受損，腎上腺對ACTH刺激的反應性逐漸減弱，對額外刺激的應激能力也緩慢下降[23]。甲亢導致COR降解加速，為維持COR正常水平，輕度甲亢患者機體調節機制使ACTH水平升高[23]，但隨著病程發展，中、重度甲亢患者ACTH分泌下降[26]，原因是患者HAP軸功能被抑制，垂體出現增生肥大，分泌ACTH能力下降。由此可見，甲亢主要影響COR及ACTH，導致HPA軸反饋調節機制異常，進而影響腎上腺皮質功能。

圖4 HPA軸作用機制

3.2HPA軸激素紊亂的治療 腎上腺皮質功能減退時需應用替代治療，如口服氫化可的松或可的松。糖皮質激素通過基因組和非基因組機制使促腎上腺皮質激素釋放因子激活垂體前葉的皮質營養細胞以刺激ACTH合成和分泌，作用于腎上腺分泌COR維持HPA軸的正常調節[27]。此外，甲亢是一種自身免疫性疾病，而糖皮質激素對自身免疫性疾病能發揮一定的近期效應[28]。普萘洛爾聯合甲巰咪唑治療甲亢患者療效良好，通過提高血清ACTH、COR水平改善甲狀腺功能[29]。

4 甲亢對胰島素的影響及其治療

4.1正常TH及甲亢對胰島素的影響機制 TH能促進小腸黏膜吸收糖，使機體處于高代謝狀態，增強糖原分解，加快糖代謝，促進胰島素分解，從而使血糖升高。TH還可以提高腎上腺素、胰高血糖素及COR升高血糖的作用。甲亢患者血糖水平較高[30]。甲亢患者高代謝狀態雖可促進機體對血糖的分解，但同時患者飲食攝入也增加，且患者較高的胃排空率和門靜脈內血流量增加，導致消化道中的葡萄糖吸收增加，從而導致餐后高血糖。患者體內TH增多，TH通過前述刺激作用引起血糖升高。有研究發現，甲亢患者存在胰島素抵抗及胰島素受體表達方面的缺陷[31]。高血糖狀態下胰島β細胞需代償性分泌更多的胰島素維持正常血糖水平，使甲亢患者長時間處于胰島素抵抗狀態，對胰島β細胞造成不可逆的損害，減少胰島素分泌，進一步導致血糖無法降低[32]。甲狀腺異常會損害胰臟胰島素分泌和隨后的葡萄糖穩態，并增加患糖尿病的風險[33]。

4.2甲亢性胰島素紊亂的治療 甲亢患者出現糖耐量異常時需積極治療甲亢，如應用ATD、131碘、手術等，同時，積極干預生活方式和運動，預防繼發成糖尿病。甲亢合并糖尿病時需給予ATD及降糖藥或胰島素聯合治療，但應考慮調整胰島素用量，并在控制甲亢癥狀后重新評估高血糖狀況[34]。此外，機體抗胰島素的TH水平被控制后降糖藥或胰島素需要量會有所下降，因此，治療中應檢測甲狀腺功能及餐后血糖，并及時調整降糖藥或胰島素用量[35]。有研究表明，在針對甲亢合并糖尿病的輔助治療中使用β受體阻滯劑——美托洛爾能改善血糖水平及患者癥狀[36]，降低不良反應發生率。有研究表明，部分β受體阻滯劑的使用會影響血糖的控制，掩蓋低血糖癥，但也有研究發現，部分β受體阻滯劑可以改善胰島素敏感性，總之，雖然β受體阻滯劑對糖脂代謝的影響機制仍未明了，并且有些研究存在不一致的結論，但只要掌握好適應證合理使用，其對患者的益處就大于風險[37]。同時，臨床實踐表明，美托洛爾能降低患者血漿中腎素活性，對胰島素無抑制，故不會引發低血糖，此藥物在臨床應用中療效顯著[38]。甲亢合并糖尿病患者還應注重飲食和運動方面的合理恰當，既要注意控制飲食避免攝入過多糖分，還要考慮到甲亢患者能量消耗增多的情況，安排個性化運動。經治療后大多數甲亢患者胰島功能得到改善，糖代謝紊亂的現象可消失，糖代謝功能恢復至正常，且機體的胰島素抵抗狀態也可有明顯改善。總之，針對甲亢合并糖尿病的患者應同時針對甲亢與糖尿病進行治療，可提高療效。

5 小 結

甲亢通過影響HPT軸、HPG軸、GH-IGF-1軸、HPA軸從而影響相關激素分泌；因TH與胰島素對機體具有拮抗作用，甲亢時因TH的變化，胰島素也對機體產生一系列影響。臨床醫師可通過各種激素的檢查初步診斷甲亢，評估與判斷甲亢病情進展、預后及治療效果等，理清甲亢時各激素的變化與反饋調節可用于指導臨床對癥治療，具有重大臨床意義與研究價值。