血清1,25-二羥維生素D3水平與結直腸腺瘤的相關性

向 姝，楊林輝

結直腸癌是我國第二常見的消化系統腫瘤[1]。目前廣泛認為，結直腸癌的發病符合“結直腸腺瘤-癌組織系列學說”，結直腸腺瘤，尤其是鋸齒狀腺瘤及合并上皮內瘤變者是結直腸癌的癌前病變[2]，因此結直腸腺瘤的內鏡篩查及治療是預防結直腸癌的主要措施，而結直腸腺瘤的發病機制及高危因素尚不明確。1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3]是維生素D的主要活性形式，具有促進腸道鈣磷吸收、調節骨鈣沉積和釋放的作用。已有研究表明，低水平的維生素D3可增加結腸癌的發生風險，且維生素D3可通過作用于維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)抑制增殖、誘導凋亡、促進分化、抑制炎性反應、抑制血管生成及轉移等多種生命過程抑制結直腸癌的發生發展[3]。然而，維生素D是否與結直腸腺瘤有關，目前尚缺乏研究。因此，本研究選擇2016-02至2020-12于本院就診的結直腸息肉患者218例作為研究對象，以1,25(OH)2D3作為研究指標，探討其與結直腸腺瘤的相關性及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：(1)年齡18～70歲，男女不限；(2)接受腸鏡檢查且腸鏡診斷為結直腸息肉；(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)腸道準備質量差，波士頓評分<6分；(2)診斷為惡性腫瘤、炎性腸病、缺血性腸病、消化道出血等疾病；(3)接受急診腸鏡檢查或治療；(4)具有結腸切除術病史；(5)有長期口服非甾體類藥物、糖皮質激素、抗凝藥物等服藥史；(6)合并有腦梗死或其他中樞神經系統疾病；(7)合并有嚴重的心肺肝腎病；(8)妊娠期及哺乳期婦女；(9)正在服用維生素D制劑；(10)合并精神疾病或不能配合；(11)不愿意納入本研究，或正參加其他臨床研究。本研究通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有研究對象的基本資料，包括年齡、性別、身高、體重、體重指數(body mass index，BMI)、吸煙、飲酒、是否合并糖尿病病史、骨質疏松病史等，根據世界衛生組織的推薦標準，將歐美人群BMI≥25 kg/m2定義為超重，亞洲人群BMI≥25 kg/m2則為肥胖[4]。

1.2.2 腸鏡檢查 腸鏡檢查前簽署知情同意書并完善腸道準備。腸鏡檢查均由經驗豐富的消化內鏡醫師按照標準化方案進行。鏡下觀察到的結直腸息肉予以鏡下處理。若息肉小于5 mm，予以活檢鉗鉗除；若息肉大于5 mm，予以一次性使用圈套器(MTN-PFS-E-15/18，南京微創醫學科技股份有限公司)切除。所有息肉切除后迅速用甲醛固定并送病理檢查。

1.2.3 病理學檢查 病理學檢查由病理科2名高年資主治醫師采用盲法進行獨立閱片并做出診斷。若2名醫師診斷結果不一致，則進行科內討論后得出診斷。最后根據病理學診斷將研究對象分為非腺瘤型組、腺瘤型組、低級別上皮內瘤變組、高級別上皮內瘤變組。若研究對象有多枚息肉，則按照其病理學類型最高進行分類。其中，腺瘤型組、低級別上皮內瘤變組、高級別上皮內瘤變組稱為結腸癌高危組人群[1]。

1.2.4 血清1,25(OH)2D3水平測定 所有研究對象于早8-9時抽取肘部靜脈血5 ml，在室溫條件下靜置15 min，于室溫下3500 r/min離心10 min，取上層血清，應用酶聯免疫吸附試驗檢測血清1,25(OH)2D3水平。根據血清1,25(OH)2D3是否大于30 ng/ml分為血清1,25(OH)2D3正常及1,25(OH)2D3水平較低。血清1,25(OH)2D3>30 ng/ml，處于正常水平，≤30 ng/ ml則血清1,25(OH)2D3處于較低水平[5,6]。

2 結 果

2.1 一般資料 該研究共納入218例，根據其病理結果分為非腺瘤型組104例，腺瘤型組69例，低級別上皮內瘤變組25組，高級別上皮內瘤變組20例。各組身高、體重、吸煙、飲酒、合并糖尿病及骨質疏松情況比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。各組的年齡、BMI及血清1,25(OH)2D3水平比較，差異有統計學意義。在年齡方面，非腺瘤型組最低，其次為腺瘤型組、低級別上皮內瘤變組，高級別上皮內瘤變組平均年齡最高。非腺瘤型組的平均BMI值均低于腺瘤型組和低級別上皮內瘤變組，有統計學意義。非腺瘤型組的平均BMI值也低于高級別上皮內瘤變組，但無統計學差異。血清1,25(OH)2D3水平方面，非腺瘤型組最高，其次為腺瘤型組、低級別上皮內瘤變組及高級別上皮內瘤變組最低，腺瘤型組及上皮內瘤變組分別與非腺瘤型組比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 結直腸非腺瘤、腺瘤及各級分化上皮內瘤變組的一般資料比較

2.2 結直腸息肉病理學類型與血清1,25(OH)2D3水平的相關性分析 各組的血清1,25(OH)2D3水平較低者相比，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。各組BMI≥25 kg/m2所占的比例以及年齡≥50歲者的比例差異均無統計學意義。

表2 各組結直腸息肉病理學類型與血清1,25(OH)2D3水平BMI、年齡的相關性分析 (n；%)

由于結直腸腺瘤、低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變是結直腸癌的高危因素，則按照其病理結果是否是結直腸癌的高危因素，將患者分為結直腸癌高危因素相關的息肉及低危因素相關的息肉。采用多因素Logistic回歸分析，在校正年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、骨質疏松、BMI≥25 kg/m2等混雜因素后，發現1,25(OH)2D3水平降低與結直腸息肉的病理類型的OR為5.774(95%CI：2.837～11.751)，差異有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 結直腸癌高危組息肉患者危險因素的logistic回顧分析

3 討 論

結直腸癌是常見的消化系統腫瘤，在我國的發病率僅次于胃癌，居惡性腫瘤死亡率的第5位[7]。結直腸癌的發病與環境因素、飲食習慣、生活方式、遺傳背景等多因素協同作用有關[8]。結直腸癌通常是由結直腸腺瘤進展而來，即“結直腸腺瘤—癌組織系列學說”[2]。進展期結直腸腺瘤，即大于1 cm的腺瘤或者絨毛成分大于25%，或伴有高級別上皮內瘤變的腺瘤，被認為是一種癌前病變，其發生癌變的概率接近100%[9]。因此，早期識別結直腸腺瘤，尤其是進展期結直腸腺瘤的高危人群，是提高結直腸癌早期診斷、早期干預的重要基礎。目前，腸鏡篩查及腸鏡下治療是治療結直腸腺瘤的主要措施。但是，對結直腸腺瘤的發病機制及其高危因素仍不明確。

維生素D是一種類固醇類激素，來源于皮膚和食物。1,25(OH)2D3是維生素D3的活性形式，具有促進腸道鈣磷吸收、調節骨鈣沉積和釋放的作用[3]。此外，1,25(OH)2D3的抑制腫瘤作用越來越受到人們的關注。有研究發現，低水平的血清維生素D可增加結腸癌的發生風險[4]，而每天補充1000 U維生素D,可使結直腸腫瘤發病率下降近50%，且維生素D3、血清1,25(OH)2D3水平是腫瘤發病的獨立預測因素[10]。由此可見，維生素D的不足與結直腸癌發生密切相關，維生素D在一定程度上具有預防結直腸癌的作用。維生素D的抗腫瘤機制主要通過其活性形式1,25(OH)2D3介導。1,25(OH)2D3可通過與VDR特異性結合，并使之活化后再與類視黃醇X受體結合，通過抑制MAPK信號通路，降低NF-κB活性，抑制炎性反應、抑制增殖、誘導凋亡、抗血管生成等機制抑制腫瘤的發生[11,12]。與此同時，Ahmad等[5]發現，大多數結直腸腺瘤患者的維生素D水平較低，維生素D水平的降低與結直腸絨毛狀腺瘤的發生密切相關，并提出了維生素D的水平可能是預測結直腸腺瘤的血清學標志物。由此可見，維生素D水平降低參與了結直腸腫瘤及結直腸絨毛狀腺瘤的發生，提示維生素D可能與結直腸腺瘤的癌變過程存在一定聯系。

本研究發現，218例結直腸息肉中，腺瘤型息肉組、合并低級別上皮內瘤變組、合并高級別上皮內瘤變組的血清1,25(OH)2D3水平低于非腺瘤型息肉組，結直腸腺瘤組及合并不同級別的上皮內瘤變者的年齡及BMI值均高于非腺瘤組。同時，研究還發現，非腺瘤型息肉組患者的平均血清1,25(OH)2D3水平處于正常水平，而腺瘤型息肉組以及合并不同級別上皮內瘤變組的血清1,25(OH)2D3水平則處于較低水平。我們采用了多因素回歸分析，在校正年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、骨質疏松、BMI≥25 kg/m2等混雜因素后，發現1,25(OH)2D3水平降低與結直腸息肉的癌變危險有相關性。這些結果不僅證實了結直腸腺瘤合并腫瘤變的過程與年齡及肥胖相關，還提示維生素D的缺乏可能與結直腸腺瘤相關，且可能參與了結直腸腫瘤發生的過程，維生素D缺乏可能是結直腸腺瘤及上皮內瘤變的危險因素。Hong等[13]也發現，循環中維生素D水平較高者的結直腸腺瘤發生風險降低，與我們的研究結果相符。He等[14]對141 143例受試對象進行了18～20年的觀察研究，并對7945例鋸齒狀腺瘤及9212例常規腺瘤患者進行了研究，發現肥胖、BMI值升高是結直腸癌前病變的高危因素，而攝入維生素D可降低結直腸腺瘤的發生風險。一項Meta分析結果也顯示，維生素D和鈣在大腸腺瘤發生、惡性轉化和進展中起著預防作用，尤其是對于女性和左側結直腸癌患者，補充維生素D和鈣可獲得額外的獲益[15]。然而，Song等[16]發現，每日是否補充維生素D(2000 U)與成人的結直腸癌前病變風險無關，分析其原因可能納入人群的年齡偏大(該研究納入人群為50歲以上的男性及55歲以上的女性)有關。

本研究也存在一定局限性。本研究合并低級別及高級別上皮內瘤變組的樣本量較小，因此應進一步擴大樣本量研究。另外，本研究為觀察性研究，而不是病例對照研究，尚不能說明結直腸腺瘤及上皮內瘤變與血清維生素D缺乏之間的因果關系。

綜上所述，腺瘤型結直腸息肉及合并上皮內瘤變者的血清1,25(OH)2D3水平較低，血清1,25(OH)2D3水平降低可能是結直腸腺瘤及上皮內瘤變的危險因素。進一步探討補充維生素D在預防結直腸腺瘤發生及癌變過程中的作用，對于預防結直腸腫瘤的發生有重要的意義。