血清總膽汁酸及N末端B型鈉尿肽原在慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者預后評估中的應用價值

俞 泓，張 蛟，張 璐，荊麗敏

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由于各種原因導致心輸出量減少和(或)心腔內壓力增高，從而導致組織灌注不足的一組復雜臨床綜合征，是各種心血管疾病的嚴重和終末階段，具有發病率高、預后差的特點[1]。既往有研究證實，2型糖尿病(T2DM)是CHF發生發展的獨立危險因素，CHF常與T2DM同時存在，相互促進疾病進展，導致惡性循環[2，3]。因此在臨床上對CHF合并T2DM患者做到及時診斷，準確評估，盡早正確治療顯得極其重要。膽汁酸是膽固醇代謝的最終產物，先前有研究表明其在糖脂和能量代謝過程中起著關鍵的調節作用[4-6]。隨著研究的深入，發現膽汁酸作為信號分子激活受體后可通過多種機制參與高血壓、心肌梗死和心力衰竭等多種心臟疾病的發生發展[7-9]。因此，本研究檢測了CHF合并T2DM患者血清總膽汁酸(total bile acid, TBA)水平及N末端B型鈉尿肽原(N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)水平，并進一步評估了其預測價值，旨在為此類患者的預后評估提供新的臨床證據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019-10至2020-06我院心內科收治的146例CHF患者，男98例，女48例，年齡53～87歲，平均(65.21±6.37)歲。根據患者有無合并T2DM，分為CHF合并T2DM組(觀察組)87例，單純CHF組(對照組)59例。(1)納入標準：CHF診斷依據符合《中國心力衰竭診斷和治療指南 2018》[10]，且伴有活動后疲乏、心悸、雙下肢水腫等臨床癥狀，心臟超聲提示左室射血分數( LVEF)<50% ，心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。T2DM診斷依據符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]，空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。(2)排除標準：急性心肌梗死、腎功能不全、免疫系統疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤等。所有患者均簽署知情同意書，并經過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 記錄所有研究對象的基本資料，包括年齡、性別、既往史(吸煙、高血壓)、NT-proBNP、心功能分級等。入選患者均在入院后次日清晨采集空腹靜脈血3 ml，檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、谷丙轉氨酶(ALT)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、總膽汁酸(TBA)。記錄觀察組TBA水平與不同NYHA心功能分級的關系。患者出院后，門診隨訪6個月，記錄觀察組患者主要心臟不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE)發生情況，包括全因死亡、心力衰竭加重再入院、靶血管血運重建等。

2 結 果

2.1 一般資料比較 兩組患者年齡、性別、吸煙、高血壓、TG、LDL及心功能分級比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者TC、HDL、ALT、FBG、HbAlc及LVEF比較，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組相比，TBA和NT-proBNP水平在觀察組中均呈明顯升高趨勢，差異有統計學意義(P<0.01，表1)。

表1 兩組慢性心力衰竭患者一般臨床資料比較

2.2 觀察組TBA水平與心功能分級的關系 在觀察組中，不同心功能分級患者的TBA、NT-proBNP、LVEF水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01，表2)。Spearmen等級相關分析顯示，觀察組心功能分級與TBA水平呈正相關(rs=0.633，P<0.01)。Pearson相關分析顯示，觀察組TBA水平與NT-proBNP水平呈正相關(r=0.539，P<0.01)。

表2 慢性心力衰竭觀察組患者TBA水平與心功能分級的關系

2.3 觀察組MACE發生情況 隨訪6個月，觀察組發生MACE 33例(37.93%)，其中全因死亡6例，心力衰竭加重再入院19例，靶血管血運重建8例。發生MACE組患者TBA、NT-proBNP、LVEF及HbA1c水平均高于非MACE組，且差異均具有統計學意義(P<0.01，表3)。ROC曲線分析顯示血清TBA聯合NT-proBNP預測患者預后的ROC曲線下面積(AUC)明顯高于TBA和NT-proBNP(0.942vs.0.728和0.912，P<0.05，圖1)。

表3 兩組慢性心力衰竭患者隨訪6個月期間是否發生心臟不良事件的相關指標比較

圖1 TBA和NT-proBNP單項及聯合檢測對慢性心力衰竭合并2型糖尿病患者預后的ROC曲線

3 討 論

隨著我國進入老齡化社會，我國心力衰竭患病率及發病率呈現逐年上升趨勢，與普通人相比，糖尿病患者更容易發展成心力衰竭。已有研究證實T2DM是繼冠狀動脈疾病之后心力衰竭的第二個潛在的獨立危險因素， CHF合并T2DM患者出現死亡的風險明顯高于單純CHF患者[12]。一項薈萃分析指出CHF患者合并T2DM會使其全因死亡風險增加30%，住院風險增加35%[13]。因此，臨床上對CHF合并糖尿病患者做到及時準確診斷、評估，盡早采取有效治療顯得極其重要。

膽汁酸是肝臟內膽固醇代謝的最終產物，主要用于評估肝細胞合成、攝取及分泌功能[14]。近年來，關于膽汁酸作為信號分子參與糖脂代謝的研究越來越多，研究表明其主要通過核受體法尼醇X受體(FXR)和膜受體G蛋白偶聯膽汁酸受體5(TGR5)來調節機體代謝[15,16]。Sun等[17]通過對初診未治的T2DM和非糖尿病患者的橫斷面研究發現，糖尿病患者血清中的膽汁酸水平明顯升高，且高膽汁酸血癥與胰島素抵抗呈正相關。Sonne等[18]研究也發現，糖尿病組中血清膽汁酸水平明顯高于非糖尿病組。本研究結果發現，觀察組膽汁酸水平明顯高于對照組。其可能機制是由于T2DM患者存在胰島素抵抗，具有高胰島素水平的特征，從而促進膽汁酸的合成[19，20]。

隨著研究的深入，膽汁酸作為信號分子激活受體后可通過多種機制參與高血壓、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的發生發展。CHF患者因心臟結構或功能改變導致心輸出量減少，相應地減少了肝臟內供血，肝功能受損后減弱了肝臟重新攝取膽汁酸的能力，最終使得循環膽汁酸水平由此升高[21，22]。本研究同時探討了TBA水平與心功能分級的相關性，發現心功能等級越高，機體內TBA水平越高，且二者呈正相關(rs=0.633，P<0.01)。NT-proBNP是B型鈉尿肽前體，在診斷心功能不全上比BNP更具敏感性。目前臨床上常借助NT-proBNP來評估CHF患者的嚴重程度[23]。在此基礎上，我們也分析了TBA水平與NT-proBNP水平的相關性，經Pearson相關分析顯示，觀察組患者TBA水平與NT-proBNP水平呈正相關(r=0.539，P<0.01)。由此證明TBA水平是判斷CHF病情嚴重程度的又一敏感指標。

為了進一步評估TBA、NT-proBNP水平在CHF合并T2DM患者臨床預后中的價值，本研究通過繪制ROC曲線發現，血清TBA、NT-proBNP水平預測此類患者預后的ROC曲線下面積分別為0.728、0.912，TBA聯合NT-proBNP預測的ROC曲線下面積為0.942，聯合檢測明顯高于TBA和NT-proBNP單獨檢測，提示TBA、NT-proBNP都可作為CHF合并T2DM患者的預后評估指標，而TBA+NT-proBNP聯合檢測可進一步提高對這類患者預后評估的敏感性及特異性。故在CHF合并T2DM患者的臨床治療中，我們也應注意動態監測TBA、NT-proBNP水平，盡早干預，從而有利于改善患者的遠期預后。本研究局限性在于納入樣本量較少，研究人群相對局限，故今后仍需大樣本、多中心的臨床研究進一步證實TBA水平在此類患者預后評估的價值。

綜上所述，血清TBA水平在慢性CHF合并T2DM患者中顯著升高，且隨著心功能分級的增加而逐漸升高，與心功能嚴重程度呈正相關；且TBA及NT-proBNP聯合檢測可提高CHF合并T2DM患者預后的預測價值，其價值在臨床上應受到足夠重視。