祛痰/抗氧化藥物治療COPD療效與安全性的網狀Meta分析

付延鑫 戴昂 董亮 寧康

中圖分類號 R563.9;R974+.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）22-2778-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.16

摘 要 目的：系統評價祛痰/抗氧化藥物治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的療效與安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據等，收集祛痰/抗氧化藥物（試驗組）對比安慰劑（對照組）治療COPD的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為各數據庫建庫起至2021年5月。篩選文獻、提取資料后采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評價工具對納入文獻進行質量評價，采用Gemtc 14.3軟件進行一致性檢驗，采用Stata 15.1軟件進行網狀Meta分析和聚類分層排序，采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。結果：共納入12項RCT，共計4 637例患者，共涉及低劑量N-乙酰半胱氨酸（NAC）、高劑量NAC、羧甲司坦、厄多司坦、安慰劑等5種干預措施。網狀Meta分析結果顯示，在年急性加重率方面，試驗組使用高劑量NAC[MD=-0.45，95%CI（-0.74，-0.17），P<0.05]、羧甲司坦[MD=-0.59，95%CI（-0.86，-0.32），P<0.05]、厄多司坦[MD=-0.26，95%CI（-0.51，-0.01），P<0.05]患者的年急性加重率均顯著低于對照組，試驗組使用高劑量NAC[MD=-0.55，95%CI（-0.98，-0.11），P<0.05]、羧甲司坦[MD=-0.69，95%CI（-1.11，-0.26），P<0.05]患者的年急性加重率均顯著低于低劑量NAC，其余各組組間比較差異無統計學意義（P>0.05）;網狀Meta的概率累積排序結果（以曲線下面積計）為羧甲司坦>高劑量NAC>厄多司坦>安慰劑>低劑量NAC。在不良事件發生率方面，各組組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）;網狀Meta的概率累積排序結果（以曲線下面積計）為厄多司坦>高劑量NAC>低劑量NAC>安慰劑>羧甲司坦。聚類分層排序結果顯示，5種干預措施的療效與安全性可聚為3類，其中療效與安全性均較低的安慰劑和低劑量NAC為一類，療效好但安全性低的羧甲司坦為一類，療效與安全性均較好的高劑量NAC和厄多司坦為一類。發表偏倚結果顯示，以年急性加重率為指標時，本研究存在發表偏倚的可能性較大，以不良事件發生率為指標時，本研究存在發表偏倚的可能性較小。結論：NAC、羧甲司坦、厄多司坦均可降低COPD患者的年急性加重率，且不會增加不良事件發生率。在年急性加重率方面，以羧甲司坦的效果最優;在安全性方面，以厄多司坦最好。高劑量NAC、厄多司坦的療效與安全性均較好。

關鍵詞 祛痰/抗氧化藥物;慢性阻塞性肺疾病;療效;安全性;網狀Meta分析;聚類分層排序

Efficacy and Safety of Expectorant/antioxidants in the Treatment of COPD： Network Meta-analysis

FU Yanxin1，DAI Ang2，DONG Liang3，NING Kang3（1. College of Clinical Medicine， Weifang Medical University， Shandong Weifang 261053， China; 2. College of Basic Medicine， Weifang Medical University， Shandong Weifang 261053， China; 3. Dept. of Respiratory and Critical Care Medicine， the First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Jinan 250014， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of expectorant/antioxidants in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， and to provide evidence-based reference for clinical use. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， Web of Science， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， etc.， randomized controlled trials （RCTs） about expectorant/antioxidants （trial group） versus placebo （control group） in the treatment of COPD were collected during the inception to May 2021. After literature screening and data extraction， the quality of included literatures were evaluated with risk bias evaluation tool recommended by Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0. The consistency check was performed by using Gemtc 14.3 software; network Meta-analysis， clustering and hierarchical sorting were performed with Stata15.1 software. The publication bias was analyzed by inverted funnel plot. RESULTS： A total of 12 RCTs， involving 4 637 patients， were included. Five interventions measures were involved， such as low-dose N-acetylcysteine （NAC）， high-dose NAC， carbo- cisteine， erdosteine and placebo. The results of network Meta-analysis showed that in terms of annual acute aggrava- tion rate， the patients receiving high-dose NAC [MD=-0.45， 95%CI（-0.74，-0.17）， P<0.05]， carbocisteine [MD=-0.59， 95%CI（-0.86，-0.32）， P<0.05] and erdosteine [MD=-0.26， 95%CI（-0.51，-0.01）， P<0.05] in trial group were significantly lower than those in control group; the annual acute aggravation rate of patients receiving high-dose NAC[MD=-0.55， 95%CI（-0.98，-0.11）， P<0.05] and carbocisteine [MD=-0.69， 95%CI（-1.11，-0.26）， P<0.05] in trial group were significantly lower than those receiving low-dose of NAC， there was no statistical significance among other groups （P>0.05）; probability cumulative ranking results （calculated by the area under the curve） of its network Meta-analysis was carbocisteine>high-dose NAC>erdosteine>placebo>low-dose NAC. In terms of the incidence of ADR， there was no statistical significance among groups （P>0.05）; probability cumulative ranking results （calculated by the area under the curve） of its network Meta-analysis was erdosteine>high-dose NAC>low-dose NAC>placebo>carbocisteine. The results of clustering and hierarchical ranking showed that the efficacy and safety of the five interventions could be grouped into three categories， including placebo and low-dose NAC with low efficacy and safety， carbocisteine with good efficacy but low safety， and high-dose NAC and erdosteine with good efficacy and safety. The results of publication bias showed that taking the annual acute exacerbation rate as the index， there was a greater possibility of publication bias in this study; taking the incidence of adverse event as index， there was little possibility of publication bias in this study. CONCLUSIONS： NAC， carbocisteine and erdosteine all can reduce the annual acute aggravation rate and have low incidence of ADR. Carbocisteine is the best in terms of annual acute aggravation rate， erdosteine is the best in terms of safety. High-dose NAC and erdosteine are both better in term of efficacy and safety.

KEYWORDS? ?Expectorant/antioxidants; Chronic obstructive pulmonary disease; Efficacy; Safety; Network Meta-analysis; Clustering and hierarchical sorting

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）簡稱“慢阻肺”，多發于中老年人群[1]，是一種可以預防和治療的慢性氣道疾病，具有進行性、不完全可逆性氣流受限等特點[2]。據世界衛生組織最新預測結果顯示，COPD的重癥率將在未來40年內呈逐年上升趨勢，預計至2060年，每年將有540多萬人死于COPD及相關疾病[2-3]。COPD的病理學基礎涉及多個方面，包括黏液高分泌、氧化應激以及氣道、肺部炎癥等[4]。《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》推薦應用祛痰/抗氧化藥物預防COPD急性加重，并提示具有溶解黏液和抗炎、抗氧化作用的活性藥物可以給該病的治療帶來希望[5]。

目前，臨床應用的祛痰/抗氧化藥物包括N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）、厄多司坦、羧甲司坦、福多司坦、氨溴索等。有研究指出，高劑量的NAC可顯著降低COPD和慢性支氣管炎患者的急性加重率，且不會增加其不良事件的發生風險[6-7];厄多司坦可延長COPD患者的首次加重時間，縮短急性加重持續時間并降低住院風險[8];羧甲司坦可減少COPD患者的總加重次數，改善生活質量[9];福多司坦聯合噻托溴銨能改善COPD患者的6 min步行距離和肺功能，且安全性好[10];氨溴索能有效緩解老年COPD患者的臨床癥狀，改善肺功能，并能降低體內炎癥因子水平[11]。由于目前缺乏藥物間頭對頭直接比較的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），因此哪種藥物的療效與安全性最優尚存在爭議，給臨床治療藥物的選擇造成了困擾。

網狀Meta分析是基于傳統Meta分析發展而來的一種分析方法，可同時進行直接和間接比較，以評估多種干預措施的相對結果，從而篩選出最優治療方案[12]。基于此，本研究采用網狀Meta分析的方法探討了祛痰/抗氧化藥物治療COPD的療效與安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻類型為國內外公開發表的RCT。語言限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究納入文獻中的患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》中的相關診斷標準[13];年齡≥40歲。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予祛痰/抗氧化藥物，包括NAC、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦、氨溴索等;對照患者給予安慰劑。兩組患者的用藥劑量、療程均不限。

1.1.4 結局指標 本研究的結局指標包括：①年急性加重率;②不良事件發生率。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準包括：①重復發表的文獻;②結局指標不一致或未提供充分原始數據且索取無果的文獻;③社論、病例報告、綜述、指南和薈萃分析等。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據等數據庫。中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病”“N-乙酰半胱氨酸”“羧甲司坦”“厄多司坦”“福多司坦”“氨溴索”，中文檢索式為“主題詞=慢性阻塞性肺疾病AND（N-乙酰半胱氨酸OR羧甲司坦OR厄多司坦OR福多司坦OR氨溴索）”;英文檢索詞為 “COPD”“chronic obstructive pulmonary diseases”“acetylcysteine” “carbocysteine”“erdosteine”“fudosteine”“ambroxol”“randomized controlled trials”，英文檢索式為“pulmonary di- sease，chronic obstructive[MESH] AND（acetylcysteine

[MESH] OR carbocysteine[MESH] OR erdosteine[MESH] OR fudosteine[MESH] OR ambroxol[MESH]）AND randomized controlled trials[MESH]”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2021年5月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價者獨立按納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧則由第3名評價者裁定。提取資料包括第一作者及發表年份、國家、患者例數、年齡、干預措施、隨訪時間、結局指標等。

1.4 納入文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的風險偏倚評價工具對納入文獻質量進行評價，具體包括：隨機方法、分配隱藏、對受試者和研究者施盲、結局評估的盲法、結果數據完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源等方面，每個方面均分為低偏倚風險、高偏倚風險和不清楚[14]。

1.5 統計學方法

采用Stata 15.1軟件進行網狀Meta分析并繪制網狀關系圖，以呈現不同干預措施間存在的直接比較和間接比較的關系。二分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）表示，連續性變量采用均數差（MD）及其95%CI表示。當存在閉合環時，以節點分析法進行一致性檢驗，若P>0.05，表明一致性好，采用一致性模型分析，反之則采用不一致性模型分析;當無閉合環時，采用Gemtc 14.3軟件進行一致性檢驗，若結局指標在一致和不一致效應模型檢驗中的隨機效應結果偏差接近，表明數據一致性好，采用一致性模型分析，反之則采用不一致性模型分析。采用Stata 15.1軟件進行概率累積排序，曲線下面積（SUCRA）越大，表明干預措施效果越優的可能性就越大[15]。采用Stata 15.1軟件進行聚類分層排序以篩選療效與安全性最優的藥物;采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關文獻558篇，經閱讀摘要、題目及全文后，最終納入文獻12篇[16-27]，共計4 637例患者，其中試驗組2 296例、對照組2 341例。有3項研究比較了低劑量NAC和安慰劑[16-18]，3項研究比較了高劑量NAC和安慰劑[19-21]，3項研究比較了羧甲司坦和安慰劑[22-24]，3項研究比較了厄多司坦和安慰劑[25-27]。本研究共涉及5種干預措施，包括低劑量NAC、高劑量NAC、羧甲司坦、厄多司坦、安慰劑（因未檢索到福多司坦的相關RCT，僅有1項關于氨溴索的RCT，但結局指標不一致，故本研究未納入福多司坦和氨溴索這兩種干預措施）。文獻篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻的質量評價結果

所有研究均為RCT[16-27]。有7項研究提及了具體隨機方法[17-19，22-24，26]，7項研究使用了恰當的分配隱藏[17-19，22-24，26]，10項研究對受試者和研究者施盲[17-22，24-27]，9項研究提及了對結局評估者施盲[17-21，23-26]，4項研究均對結局資料的完整性做了詳細描述和解釋[21-22，26-27]。所有研究均未選擇性報道研究結果，均不清楚是否存在其他偏倚來源。結果見圖2、圖3。

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 納入研究的證據關系 本研究納入的文獻均為直接比較，所有結局指標的證據關系圖見圖4（圖中，圓點表示干預措施，圓點越大表示接受該干預措施的患者越多;直線表示兩種干預措施之間存在直接比較證據，直線越粗表示兩種干預措施進行直接比較的研究數量越多[15]）。

2.3.2 納入研究的不一致性檢驗 從圖4可知，各干預措施間不存在閉合環，故采用Gemtc 14.3軟件分別對兩個結局指標進行一致性檢驗。結果顯示，年急性加重率在一致和不一致效應模型檢驗中的隨機效應結果偏差分別為0.22（0.04，0.57）、0.23（0.05，0.58），不良事件發生率的隨機效應結果偏差分別為0.21（0.02，0.42）、0.21（0.01，0.41），兩者的結果均接近，表明數據一致性好，故均采用一致性模型進行網狀Meta分析。

2.3.3 年急性加重率 11項研究報道了年急性加重率，共涉及5種干預措施，包括低劑量NAC、高劑量NAC、羧甲司坦、厄多司坦和安慰劑[17-27]。

網狀Meta分析結果顯示，試驗組使用高劑量NAC[MD=-0.45，95%CI（-0.74，-0.17），P<0.05]、羧甲司坦[MD=-0.59，95%CI（-0.86，-0.32），P<0.05]、厄多司坦[MD=-0.26，95%CI（-0.51，-0.01），P<0.05]患者的年急性加重率均顯著低于對照組，試驗組使用高劑量NAC[MD=-0.55，95%CI（-0.98，-0.11），P<0.05]、羧甲司坦[MD=-0.69，95%CI（-1.11， -0.26），P<0.05]患者的年急性加重率均顯著低于低劑量NAC，其余各組組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表2。

網狀Meta的概率累積排序結果顯示，SUCRA由高到低依次為羧甲司坦（93.3%）>高劑量NAC（76.7%）>厄多司坦（53.2%）>安慰劑（18.6%）>低劑量NAC（8.2%）。結果見圖5。

2.3.4 不良事件發生率 6項研究報道了不良事件發生率。共涉及5種干預措施，包括低劑量NAC、高劑量NAC、羧甲司坦、厄多司坦和安慰劑[16，19-20，23-25]。

網狀Meta分析結果顯示，各組患者不良事件發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結果見表3。

網狀Meta的概率累積排序結果顯示，SUCRA由高到低依次為厄多司坦（77.4%）>高劑量NAC（58.6%）>低劑量NAC（44.8%）>安慰劑（35.7%）>羧甲司坦（33.6%）。結果見圖6。

2.3.5 聚類分層排序 對年急性加重率和不良事件發生率的SUCRA進行聚類分層排序。結果顯示，5種干預措施的療效與安全性可聚為3類，其中療效與安全性均較低的安慰劑和低劑量NAC為一類，療效好但安全性低的羧甲司坦為一類，療效與安全性均較好的高劑量NAC和厄多司坦為一類。結果見圖7。

2.4發表偏倚分析

分別以年急性加重率、不良事件發生率為指標繪制倒漏斗圖，結果顯示，以年急性加重率為指標時，有一散點在倒漏斗圖范圍外，左右對稱性差，表明本研究存在發表偏倚的可能性較大;以不良事件發生率為指標時，各研究散點基本在倒漏斗圖的范圍內，左右較對稱，表明本研究存在發表偏倚的可能性較小。結果見圖8。

3 討論

COPD是一種常見的呼吸系統疾病，患者通常伴有氣道黏液高分泌等癥狀，清除黏液是肺部用于保護自身免受空氣中病原體和有害顆粒侵害的主要防御機制[28]。COPD患者由于氣道分泌物增多，黏液清除能力減弱，呼吸困難加重，從而導致病情急性加重[29]。香煙、煙霧誘導的氧化應激狀態與COPD的發生發展密切相關，個體間抗氧化能力的不同可能是造成吸煙患者COPD易感性差異的原因之一[30]。因此，應用祛痰/抗氧化藥物可促進COPD患者黏液排出，改善氧化應激狀態，減輕氣道炎癥，可能是一種有效的治療方法。

NAC、羧甲司坦、厄多司坦均為具有黏液溶解活性的硫醇抗氧化藥物，其祛痰機制如下：一方面，上述藥物可通過破壞黏液糖蛋白的二硫鍵，影響黏液的物理性質，從而加快黏液的清除;另一方面，其可通過加快氣道纖毛的清除速率來促進痰液的排出[31]。這3種藥物的抗氧化機制并不相同，羧甲司坦可通過有效保持α1抗胰蛋白酶活性以及直接清除活性氧來減緩氧化應激反應[32];厄多司坦通過在肝臟中代謝為開環化合物來有效清除過氧化氫和次氯酸，對中性粒細胞、嗜酸性粒細胞均具有抗氧化作用[33];NAC在細胞內脫乙酰化生成L-半胱氨酸，進而增加胞內谷胱甘肽的含量，從而增強細胞的抗氧化能力[34]。

本研究結果顯示，在年急性加重率方面，高劑量NAC、羧甲司坦、厄多司坦的效果均優于安慰劑，且高劑量NAC、羧甲司坦的效果均優于低劑量NAC。網狀Meta的概率累積排序結果顯示，羧甲司坦>高劑量NAC>厄多司坦>安慰劑>低劑量NAC。這提示對于急性加重患者，可優先考慮使用羧甲司坦，這與Cazzola等[6]的研究結果一致。在不良事件發生率方面，各組組間比較差異均無統計學意義。網狀Meta的概率累積排序結果顯示，厄多司坦>高劑量NAC>低劑量NAC>安慰劑>羧甲司坦。這提示對于藥物不良反應耐受較差的患者，可優先考慮使用厄多司坦。聚類分層排序結果顯示，高劑量NAC、厄多司坦均具有良好的療效與安全性，COPD患者可優先考慮這兩種方案。Rogliani等[35]的一項納入7篇文獻共計2 756例COPD患者的網狀Meta分析結果顯示，在療效方面厄多司坦>羧甲司坦>NAC。該結果與本研究結果不一致，其原因可能與上述研究未根據NAC劑量進行分層研究有關。發表偏倚結果顯示，以年急性加重率為指標時，本研究存在發表偏倚的可能性較大，以不良事件發生率為指標時，本研究存在發表偏倚的可能性較小。

綜上所述，NAC、羧甲司坦、厄多司坦均可降低COPD患者的年急性加重率，且不會增加不良事件發生率。在年急性加重率方面，以羧甲司坦的效果最優;在安全性方面，以厄多司坦最好。聚類分層排序提示高劑量NAC、厄多司坦的療效與安全性均較好。本研究的局限性為：（1）所有研究的對照措施均為安慰劑，未形成完整的閉環，可能造成一定的偏倚;（2）部分研究未說明具體隨機分組和分配隱藏的方法，可能造成一定的選擇偏倚;（3）由于各RCT的結局指標較為分散，本研究僅納入2項結局指標。因此，受證據間接性和納入文獻質量的影響，本研究所得結論仍需更多高質量、大樣本的RCT予以驗證。

參考文獻

[ 1 ] WANG C，XU J，YANG L，et al. Prevalence and risk? ? factors of chronic obstructive pulmonary disease in China（the China pulmonary health [CPH] study）：a national cross-sectional study[J]. Lancet，2018，391（10131）：1706- 1717.

[ 2 ] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global strategy for the diagnosis，management，and? ? ? prevention of chronic obstructive pulmonary disease：2021 report[EB/OL].（2020-11-17）[2021-05-01]. https：//goldcopd.org/2021-gold-reports/.

[ 3 ] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global strategy for the diagnosis，management，and? ? ? prevention of chronic obstructive pulmonary disease： 2020 report[EB/OL].（2019-11-12）[2021-05-07]. https：//goldcopd.org/gold-reports/.

[ 4 ] BARNES P J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Allergy Clin Immunol，2016，138（1）：16-27.

[ 5 ] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組，中國醫師協會呼吸醫師分會慢性阻塞性肺疾病工作委員會. 慢性阻塞性肺疾病診治指南：2021年修訂版[J].中華結核和呼吸雜志，2021，44（3）：170-205.

[ 6 ] CAZZOLA M，ROGLIANI P，CALZETTA L，et al. Impact of mucolytic agents on COPD exacerbations：a pair-wise and network? meta-analysis[J]. COPD，2017，14（5）：552- 563.

[ 7 ] CAZZOLA M，CALZETTA L，PAGE C，et al. Influence of N-acetylcysteine on chronic bronchitis or COPD exa- cerbations：a meta-analysis[J]. Eur Respir Rev，2015，24（137）：451-461.

[ 8 ] CAZZOLA M，CALZETTA L，PAGE C，et al. Impact of erdosteine on chronic bronchitis and COPD：a meta-analysis

[J]. Pulm Pharmacol Ther，2018，48：185-194.

[ 9 ] ZENG Z，YANG D，HUANG X，et al. Effect of carbocis- teine on patients with COPD：a systematic review and? ? ? meta-analysis[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2017，12：2277-2283.

[10] 謝小晨，王娜娜，陳亮，等.福多司坦聯合噻托溴銨治療穩定期慢性阻塞性肺疾病臨床療效觀察[J].中國實用內科雜志，2017，37（8）：749-751.

[11] LI Z. The effect of adjuvant therapy with ambroxol hydrochloride in elderly chronic obstructive pulmonary disease patients[J]. Am J Transl Res，2021，13（8）：9285-9295.

[12] LUMLEY T. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons[J]. Stat Med，2002，21（16）：2313-2324.

[13] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南：2013年修訂版[J].中華結核和呼吸雜志，2013（4）：255-264.

[14] 張淵，楊智榮，孫鳳，等.偏倚風險評估系列：九：如何應用偏倚風險評估的結果[J].中華流行病學雜志，2018，39（12）：1648-1654.

[15] COPE S，JANSEN J P. Quantitative summaries of treatment effect estimates obtained with network meta-analysis of survival curves to inform decision-making[J]. BMC Med Res Methodol，2013，13：147.

[16] PELA R，CALCAGNI A M，SUBIACO S，et al. N-acetylcysteine reduces the exacerbation rate in patients with moderate to severe COPD[J]. Respiration，1999，66（6）：495-500.

[17] DECRAMER M，RUTTEN-VAN M M，DEKHUIJZEN P N，et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic? obstructive pulmonary disease （bronchitis randomized on NAC cost-utility study，BRONCUS）：a randomised placebo- controlled trial[J]. Lancet，2005，365（9470）：1552-1560.

[18] SCHERMER T，CHAVANNES N，DEKHUIJZEN R，et al. Fluticasone and N-acetylcysteine in primary care patients with COPD or chronic bronchitis[J]. Respir Med，2009，103（4）：542-551.

[19] ZHENG J P，WEN F Q，BAI C X，et al. Twice daily N-acetylcysteine 600 mg for exacerbations of chronic? ? obstructive pulmonary disease（PANTHEON）：a randomised，double-blind placebo-controlled trial[J]. Lancet Respir Med，2014，2（3）：187-194.

[20] TSE H N，RAITERI L，WONG K Y，et al. Benefits of high-dose N-acetylcysteine to exacerbation-prone patients with COPD[J]. Chest，2014，146（3）：611-623.

[21] PAPI A，ZHENG J，CRINER G J，et al. Impact of smo- king status and concomitant medications on the effect of high-dose N-acetylcysteine on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations：a post-hoc analysis of the PANTHEON study[J]. Respir Med，2019，147：37-43.

[22] YASUDA H，YAMAYA M，SASAKI T，et al. Carbocis-? teine reduces frequency of common colds and exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Am Geriatr Soc，2006，54（2）：378-380.

[23] TATSUMI K，FUKUCHI Y. Carbocisteine improves quality of life in patients with chronic obstructive? pulmonary? ?disease[J]. J Am Geriatr Soc，2007，55（11）：1884-1886.

[24] ZHENG J P，KANG J，HUANG S G，et al. Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmo- nary disease（peace study）：a randomised placebo-controlled study[J]. Lancet，2008，371（9629）：2013-2018.

[25] MORETTI M，BOTTRIGHI P，DALLARI R，et al. The? ?effect of long-term treatment with erdosteine on chronic obstructive pulmonary disease：the equalife study[J]. Drugs Exp Clin Res，2004，30（4）：143-152.

[26] DALNEGRO R W，WEDZICHA J A，IVERSEN M，et al. Effect of erdosteine on the rate and duration of COPD? ? exacerbations：the restore study[J]. Eur Respir J，2017，50（4）：700-711.

[27] CALVERLEY P M，PAGE C，DAL NEGRO R W，et al. Effect of erdosteine on COPD exacerbations in COPD? ?patients with moderate airflow limitation[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2019，14（2）：2733-2744.

[28] POOLE P，SATHANANTHAN K，FORTESCUE R.? ? Mucolytic agents versus placebo for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease[J]. Cochrane? ? ? Database Syst Rev，2019，5（5）：D1287.

[29] 陳敏，朱慕云.振動PEP排痰法在慢阻肺患者肺康復中的應用研究進展[J].臨床肺科雜志，2017，22（7）：1323- 1326.

[30] MORETTI M. Pharmacology and clinical efficacy of erdosteine in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Expert Rev Respir Med，2007，1（3）：307-316.

[31] MANDRU R，ZHOU C Y，PAULEY R，et al. Conside-? ?rations for and mechanisms of adjunct therapy in COPD[J]. J Clin Med，2021，10（6）：1225.

[32] BARNES P J. Oxidative stress-based therapeutics in COPD

[J]. Redox Biol，2020，33：101544.

[33] CAZZOLA M，PAGE C，ROGLIANI P，et al. Multifa-? ceted beneficial effects of erdosteine：more than a mucolytic agent[J]. Drugs，2020，80（17）：1799-1809.

[34] DE FLORA S，BALANSKY R，LA MAESTRA S. Rationale for the use of N-acetylcysteine in both prevention and adjuvant therapy of? COVID-19[J]. FASEB J，2020，34（10）：13185-13193.

[35] ROGLIANI P，MATERA M G，PAGE C，et al. Efficacy and safety profile of mucolytic/antioxidant agents in chronic obstructive? pulmonary disease：a comparative analysis across erdosteine，carbocysteine，and? N-acetylcysteine[J]. Respir Res，2019，20（1）：104.

（收稿日期：2021-06-09 修回日期：2021-09-23）

（編輯：陳 宏）