基于全國臨床安全用藥監測網的高尿酸血癥/痛風患者用藥錯誤分析

張青霞 張益志 曾艷 王育琴

摘要目的：了解高尿酸血癥/痛風患者用藥錯誤（ME）發生情況及其相關因素，以避免和減少相關不良事件的發生、保障患者用藥安全。方法：從全國臨床安全用藥監測網調取自2012 年9 月22 日-2020 年7 月9 日期間所有高尿酸血癥/痛風相關的ME報告，并對ME的上報省份、分級與涉及藥品、錯誤內容、引發人員和錯誤因素等6 個方面進行分析。結果：符合納入要求的共有179例ME報告，來自11 個省市的47 家醫院，涉及的藥品主要包括苯溴馬?。?6 例，占20.11%）、別嘌醇（31例，17.32%）、碳酸鈣D（3 30例，占16.76%）、轉化糖電解質（24 例，占13.41%）和碳酸氫鈉（22 例，占12.29%）。B級ME報告最多（124 例，占69.27%）;嚴重ME有3 例（占1.68%）。錯誤內容主要為禁忌證，有70 例次（占37.43%，主要涉及的藥品是碳酸鈣D3和轉化糖電解質）。引發ME的人員主要為醫師，有126 例（占70.39%，引發的主要錯誤內容是禁忌證）。引發ME的主要錯誤因素是人員因素，有120 例（占67.04%，主要是知識欠缺）;其次是環境因素，有33 例（主要是設備故障）。結論：高尿酸血癥/痛風患者ME主要由降尿酸藥物和引起尿酸變化的非降尿酸藥物引起;主要錯誤內容是禁忌證，多由非降尿酸藥物引起，而且多由醫師引發;錯誤因素主要為知識欠缺和設備故障。建議加強人員培訓或者引入臨床用藥支持決策系統;同時需要關注藥物使用過程相關設備的正確使用和維護。

關鍵詞高尿酸血癥;痛風;用藥錯誤;禁忌證;風險防范

ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate the occurrence of medication errors（ME）in patients with hyperuricemia/gout and itsrelated factors，in order to avoid and reduce the occurrence of related ADE and ensure the safety of drug use in patients.METHODS：The ME reports related to hyperuricemia/gout were collected from National Monitoring Network for Clinical SafeDrug Use during Sept. 22nd，2012 to Jul. 9th，2020，and then analyzed in terms of reporting provinces，classification and drugsinvolved，error content，initiator and error factors. RESULTS：A total of 179 ME reports，which met inclusion criteria，wereincluded from 47 hospitals in 11 provinces. The drugs involved mainly included benbromarone（36 cases，20.11%），allopurinol（31 cases，17.32%），calcium carbonate D3（30 cases，16.76%），inverting sugar electrolyte（24 cases，13.41%）and sodiumbicarbonate（22 cases，12.29%）. Grade B ME were the most frequently reported（124 cases，69.27%）;severe ME occurred in 3cases（1.68%）. The main errors were contraindications，accounting for 70 cases（37.43%，mainly involving calcium carbonate D3and inverting sugar electrolyte）. The people who caused ME were mainly doctors，involving 126 cases（70.39%，the main contentof errors was contraindications）. The main error factors for ME were personnel factors，involving 120 cases （67.04% ，mainlylacking of knowledge），followed by environmental factors（33 cases，mainly equipment failure）. CONCLUSIONS：ME in patientswith hyperuricemia/gout are mainly caused by uric acid-lowering drugs and non-uric acid-lowering drugs that cause changes in uricacid. The main error contents include contraindications，which were mostly caused by non-uric acid-lowering drugs and doctors.The main error factors are lack of knowledge and equipment failure. It is suggested to strengthen personnel training or introduceclinical medication support decision-making system，while payattention to the correct use and maintenance of relatedequipment in the process of drug use.

KEYWORDS Hyperuricemia; Gout; Medication errors;Contraindications;Risk prevention

用藥安全與患者的生命健康安全息息相關，而用藥錯誤（medication error，ME）引發不良后果是常見的醫療糾紛產生原因[1]。一項在澳大利亞開展的為期5 年的橫斷面研究結果顯示，每百例患者中就有1.05 例患者發生ME[2];而美國醫學研究所報告顯示，每年約有150 萬人受到藥物傷害，據估計這些傷害中至少有五分之一是完全可以避免的[3] 。因此，減少ME對保障患者健康安全至關重要，而減少ME發生最好的方法就是找到錯誤原因，并進行針對性防范。

高尿酸血癥已經成為繼糖尿病之后又一常見代謝綜合征[4]。一項Meta 分析顯示，中國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，痛風的患病率為1.1%[5]。同時，研究顯示高尿酸血癥和痛風是其他常見慢性疾?。ㄈ缏阅I病、高血壓、心腦血管疾病、糖尿病等）的獨立危險因素，是患者過早死亡的獨立預測因子[4]。但是在臨床實踐中，經常出現降尿酸藥物及其他影響尿酸的藥物使用不當而影響患者健康安全的情況，因此本文對全國臨床安全用藥監測網[2012 年9 月由衛生部牽頭的合理用藥國際網絡（International Network for the Rational Use ofDrugs，INRUD）中國中心組建立，以下簡稱“監測網”]上報的高尿酸血癥/痛風患者ME報告進行分析，找出其常見用藥錯誤因素，為臨床用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本文數據資料來源于監測網自2012 年9 月22 日（監測網成立日）至2020 年7 月9 日（數據調取日）期間所有與高尿酸血癥/痛風相關的ME報告。監測網所有的ME報表都是采用統一的格式，報表主要內容有：ME內容、ME分級、患者傷害情況、ME引發因素、ME引發人員、ME涉及藥品、ME發生經過等方面（詳細內容參見《中國用藥錯誤管理專家共識》[6]）。ME分為9 級4 層，A級為第1 層級（錯誤隱患），B～D級為第2 層級（發生錯誤，但未造成患者傷害），E～H級為第3 層級（發生錯誤，且造成患者傷害），I 級為第4 層級（發生錯誤，且錯誤造成患者死亡），其中第3、4 層級為嚴重ME。監測網的ME上報是向導式，上報時需要填寫患者相關信息（如診斷、性別、年齡和體質量），報表項目填寫完整才能上傳。

1.2 方法

為了保證數據的可靠性，本研究由1 名具有副高職稱的心血管專業帶教臨床藥師和1 名臨床藥師學員共同參與檢索，檢索條件包括：（1）診斷——包括高尿酸血癥/痛風;（2）差錯經過——包括高尿酸血癥/痛風;（3）藥品——包括別嘌醇、苯溴馬隆、丙磺舒、碳酸氫鈉、秋水仙堿和非布司他等藥品中的任意一個（以上降尿酸或治療痛風藥品的選擇參考《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》[4]）。將符合以上3 個檢索條件中任何一個檢索條件的數據以Excel 文件格式導出，并將3 個Excel表的數據匯總，結果共獲得603 例報告。之后進行數據清理：第一步，刪除603 例中的重復項。因為每個ME上報案例監測網都會形成一個獨立的事件ID號，故可利用Excel 軟件的查重功能以“事件ID”為依據刪除重復數據。第二步，逐例閱讀，剔除數據不詳或與高尿酸血癥/痛風無關的案例。由于監測網的ME上報除了差錯經過需要上報者填寫外，其他項目都是選擇項且是必選項，因此需要由兩名檢索藥師逐例閱讀第一步去重后的ME報告中記載的差錯經過，剔除描述不詳或與高尿酸血癥/痛風無關的案例（例如有些ME報告只是診斷里同時包含高尿酸血癥/痛風，但實際錯誤與高尿酸血癥/痛風無關）。最終納入符合要求的ME共計179例。

本文對ME上報省份、ME分級與涉及藥品、ME錯誤內容、ME引發人員和ME錯誤因素等6 個方面進行詳細分析。

2 結果

2.1 ME上報省份

數據統計期間，監測網共收到29 個省市的336 家醫院上報的ME數據，但是只有11 個省市的47 家醫院上報了高尿酸血癥/痛風相關ME，共計179 例。其中，上報例數排名前3 位的省市分別為北京（69 例，占38.55%）、青海（31 例，占17.32%）和安徽（30 例，占16.76%）;179 例ME中有152 例是由三級甲等醫院上報的，占總例數的84.92%。

2.2 ME分級與涉及藥品

179 例ME報告中，B級最多（124 例，占69.27%）;C級和D級分別為46 例（占25.70%）和6 例（占3.35%）;無A、G、H和I 級報告。嚴重ME僅3 例（占1.68%），其中E級1例、F級2例。

利用Excel 2003 軟件的統計功能計算得到179 例ME報告涉及的藥品如下：苯溴馬隆36 例（占20.11%），別嘌醇31 例（占17.32%），碳酸鈣D3 30 例（占16.76%），轉化糖電解質24 例（占13.41%），碳酸氫鈉22 例（占12.29%），非布司他12 例（占6.70%），秋水仙堿8 例（占4.47%），含有氫氯噻嗪成分的藥品6 例（占3.35%，其中厄貝沙坦氫氯噻嗪4 例、氯沙坦鉀氫氯噻嗪1 例、氫氯噻嗪1 例），果糖注射液4 例（占2.23%），阿司匹林3 例（占1.68%），連花清瘟膠囊、醋酸潑尼松片和依托考昔片各1 例（各占0.56%）。

3 例嚴重ME的案例詳情如下：（1）E 級是1 例男性患者，既往有痛風史，因急性上消化道出血入院。醫師處方轉化糖電解質注射液500 mL，靜脈滴注，每日1 次，進行補液治療?；颊哂盟幍? 天出現痛風急性發作，給予口服碳酸氫鈉片堿化尿液，患者尿酸值由入院時的453 μmol/L 上升至用藥第9 天的522 μmol/L。用藥第13天時，藥師審核醫囑時指出痛風患者禁用轉化糖電解質注射液并告知醫師，醫師立即停藥并給予對癥治療，患者癥狀好轉后出院。（2）F 級有1 例是有多年痛風史的男性患者，自行間斷服用苯溴馬隆片，因急性心肌梗死入院，入院時尿酸值為437 μmol/L。醫師處方苯溴馬隆片50 mg，口服，每日1 次，但錄入醫囑時誤將50 mg（1 片）錄為500 mg（10 片）。早晨護士發藥，患者反饋藥片的數量和既往門診處方的用量差異大（既往用量是每次1～2片），護士立即請示管床醫師?；颊咴诘却艽册t師期間猜測可能是疾病加重需要加量，故將10 片苯溴馬隆全部服用。管床醫師發現是醫囑錄入錯誤，立即停醫囑并將不良事件報告給醫務處并邀請藥劑科會診。藥師會診時發現患者服藥已超過6 h，建議給予5%葡萄糖注射液60 mL/h 持續輸注擴容、呋塞米堿化尿液并促進藥物排泄以預防尿結石形成及降低急性痛風關節炎發生的風險，同時予靜脈滴注谷胱甘肽1.2 g+100 mL 5%葡萄糖注射液，每日1 次，以預防急性肝功能損害。當日下午復查，患者尿酸降至184 μmol/L、谷丙轉氨酶（ALT）升至43 U/L（用藥前為15 U/L），14：00、16：00 時體溫分別升至37.8、38.2 ℃;第二天患者未再出現發熱，尿酸逐漸升高至服用苯溴馬隆前水平，ALT沒有進一步升高。各項指標正常后患者行經皮冠狀動脈介入治療（PCI），最終病情平穩后出院。（3）F 級另一例是有痛風病史1 年、因穩定型心絞痛入院的男性患者，入院檢查時尿酸為467μmol/L，因病情需要口服阿司匹林腸溶片100 mg，每日1次。5 天后患者自述左腳趾關節疼痛。結合患者一般情況及近期飲食情況，臨床醫師排除痛風急性發作，考慮與阿司匹林相關，故停用阿司匹林腸溶片，并加用氫氯吡格雷片，后續患者病情好轉出院。

2.3 ME錯誤內容

ME報表中錯誤內容分為品種相關（適應證、品種、禁忌證、劑型）、用法相關（給藥途徑、給藥順序、漏給藥、給藥技術、重復給藥）、用量相關（數量、規格、用量、給藥頻次、給藥時間、療程）、相互作用相關（溶劑、配伍、相互作用）、患者身份和其他等6 類，其中前4 類中分別含有4、5、6、3 個選項，可以選擇多個選項，按發生次數計。本研究納入的ME 共187 例次，排在前5 位的錯誤內容共計173 例次（占92.51%），分別為禁忌證（70 例次，占37.43%）、數量（38 例次，占20.32%）、用量（26 例次，占13.90%）、給藥頻次（20 例次，占10.70%）和品種（19 例次，占10.16%），詳見表1（注：表中“其他”包括擺藥機故障，患者拿錯醫?？ㄒ约盎颊咧孛惹闆r）。

2.4 ME引發人員

ME引發人員主要是醫師（126 例，占70.39%），引發的主要錯誤內容是禁忌證（70 例，占醫師引發錯誤的55.56%）;其次是機器引發的錯誤（30 例，占16.76%），如擺藥機漏擺藥。藥師引發ME 19 例（占10.61%），引發的主要錯誤內容是調配錯誤，錯誤因素是藥品聽似看似（look alike，sound alike，LASA）。典型案例1 情況如下：

處方藥品為非布司他片（商品名為瑞楊），藥師誤調配成艾瑞昔布片（商品名為恒楊）;發藥藥師核對時發現并進行更正。類似錯誤發生3 例，分別來自于3 個不同的省市。典型案例2 情況如下：醫師處方碳酸氫鈉片1 盒，調配藥師錯誤調配為醋酸潑尼松片1 盒（兩藥外觀相似，均為白色塑料瓶）;發藥藥師核對時發現并進行更正。ME引發人員的職稱主要是初級職稱，詳見表2。

2.5 ME錯誤因素

179 例ME報告中，由單因素引發的有149 例，由2個因素引發的有29 例，由3 個因素引發的有1 例。主要錯誤因素為人員因素（120 例，占67.04%），其中知識欠缺有80 例（如不知道藥物用法用量，禁忌證等）;環境因素主要是設備故障（28 例，如擺藥機系統故障、設備卡藥不能掉出等）;藥品因素均是LASA;處方因素主要是抄方有誤。北京是最先開展ME及全國牽頭的省份，所以北京上報的ME例數最多;而環境因素總例數方面廣東排在第1 位、藥品因素總例數方面安徽排在第1 位，其余均是北京排在第1 位，詳見表3。

3 討論

3.1 ME具體分布情況

高尿酸血癥/痛風患者ME中最常見的是B級，占總數的69.27%，這與《全國臨床安全用藥監測網臨床安全用藥年度報告（2019）》的數據相近[7];嚴重ME有3 例，占總數的1.68% ，高于2019 年監測網的嚴重ME 比例（0.85%）。179 例ME中有152 例來自三級甲等醫院，占總例數的84.92%，這可能反映出三級甲等醫院對ME的識別能力較強。高尿酸血癥/痛風患者相關ME主要由降尿酸藥物和引起尿酸變化的非降尿酸藥物引起。降尿酸藥物的錯誤內容主要為數量、用量相關、頻次和品種，而引起尿酸變化的非降尿酸藥物主要錯誤內容是禁忌證，而且多由醫師引發;ME的引發因素主要是人員因素，而人員因素主要是知識欠缺導致的，后續可以通過引入智能臨床輔助決策系統（如醫囑前置審方系統）等防范措施來避免對人員知識的過度依賴[8]。再者，醫務人員需要加強業務學習和規范化培訓，定期對ME發生率較高的藥物以及相關注意事項進行回顧性總結學習。此外，疲勞也是引發ME的一大因素，故應該在工作的同時給予員工足夠的休息時間，勞逸結合，從而減少ME的發生。

3.2 ME涉及藥品分析

苯溴馬隆是本研究中上報率最高的藥品（36 例，占20.11%）。其主要問題是給藥頻次錯誤，例如醫師將每日1 次錯誤處方為每日3 次，或為存在用藥禁忌的腎結石病史的患者處方苯溴馬隆。苯溴馬隆說明書（商品名為立加利仙，2015 年12 月1 日修訂）的“禁忌”項下明確規定患有腎結石的患者禁用。因為苯溴馬隆是一種促尿酸排泄的藥物，可導致尿中尿酸濃度明顯升高，有增加尿酸性腎結石形成的風險[4]。

別嘌醇在本研究中的上報率居第2 位（31 例，占17.32%）。別嘌醇相關ME多發生在門診藥房進行品種更換或劑型更換時，如別嘌醇片（100 mg/片）更換成別嘌醇緩釋膠囊（250 mg/片），而醫囑仍然為每天3 次，導致給藥量大大超過說明書最大推薦用量（600 mg/d）。對于腎功能不全患者，別嘌醇需要根據腎小球濾過率調整用量，估算腎小球濾過率（eGFR）<15 mL/min（慢性腎功能不全5 期）的患者禁用別嘌醇。而本研究中別嘌醇禁忌證用藥有3 例，均為eGFR<15 mL/min 的患者用藥。

eGFR<15 mL/min 者禁用別嘌醇的主要原因是腎功能下降會導致別嘌醇及其活性代謝物別嘌二醇排出量減少，引起別嘌醇及別嘌二醇蓄積[9];而別嘌醇過敏綜合征可能與別嘌二醇致變態反應有關，腎功能正常的情況下別嘌二醇半衰期約為20 h，而腎功能不全者腎臟排泄別嘌二醇的能力下降，其半衰期可長達250 h，因此腎功能不全的患者服用別嘌醇更易發生過敏綜合征[10]。別嘌醇的嚴重不良反應不僅具有用量依賴性，而且與患者種族相關，已有研究證明中國人群使用別嘌醇更容易發生皮疹[11]。因此，對于腎功能不全的中國患者，更應該注重別嘌醇的使用量，以免發生藥物蓄積導致嚴重皮疹，甚至危及生命的嚴重后果。

碳酸鈣D3是一種常用的口服補鈣制劑，其說明書（商品名為鈣爾奇D，2018 年4 月13 日修訂）的“禁忌”項下明確規定“高鈣血癥、高尿酸血癥禁用”;而該藥是本研究中非降尿酸藥物引起ME 最多的藥品（30 例，占16.76%），錯誤類型均為禁忌證。高尿酸血癥患者禁用碳酸鈣D3可能與尿酸參與了各種類型結石的形成有關：曾有文獻報道，高尿酸血癥患者尿中尿酸水平升高，引起尿液pH值降低，不僅容易引起尿酸結石的形成，而且還參與其他類型結石（如草酸結石、磷酸結石等）的形成;同時血鈣增高也是引起結石的一大誘因[12]。黃沛玲等[13]也發現，補鈣的患者前6 個月會出現尿鈣水平與血鈣水平上升。

轉化糖電解質是一種電解質補充劑，其說明書（商品名為海斯維，2016 年4 月26 日修訂）中的“禁忌”項下明確規定“痛風和高尿酸血癥患者禁用”;而該藥是本研究中非降尿酸藥物引起錯誤次多的藥品（24 例，占13.41%），錯誤類型均為禁忌證。轉化糖電解質禁止用于高尿酸血癥/痛風患者的可能原因包括：第一，轉化糖電解質是一種復方制劑，每1 000 mL含有果糖25 g，而果糖代謝的磷酸化產物的累積可引起尿酸升高;第二，果糖在肝臟中代謝消耗腺苷三磷酸（ATP）會產生大量尿酸[14]。因此，高尿酸血癥/痛風患者應該禁止使用含有果糖的注射液，例如果糖注射液及含有果糖的轉化糖電解質注射液。

氫氯噻嗪是臨床上常用的利尿劑，其說明書（常州制藥廠，2018 年12 月20 日修訂）中的“禁忌”項下規定“高尿酸血癥/痛風的人群禁用”。研究發現，利尿劑是最容易引起藥源性高尿酸血癥的藥品[15]。另一研究顯示，噻嗪類利尿劑引起藥源性高尿酸血癥的發生率可能更高[16]，這與氫氯噻嗪能夠直接和間接地增加尿酸鹽重吸收及減少尿酸鹽分泌有關，且此作用呈劑量依賴性[15];同時，其利尿作用引起的容量不足也會間接促進近曲小管對尿酸鹽的重吸收[16] 。因此，對于患有高尿酸血癥/痛風病史的患者，應避免使用利尿劑（不包括保鉀利尿劑），尤其是氫氯噻嗪，以免引起痛風發作。

綜上分析，高尿酸血癥/痛風患者ME報告絕大多數來自三級甲等醫院，而且主要涉及的都是臨床常用藥品，包括常用的降尿酸藥物（苯溴馬隆、別嘌醇）及其他常用的可以引起尿酸變化的藥物（碳酸鈣D3、氫氯噻嗪），還有不常被關注的轉化糖電解質。而高尿酸血癥/痛風作為一種常見慢性病，這類患者主要在二級醫院和社區醫院等基層醫療機構進行長期藥物治療管理，但是這些基層醫療機構上報的ME數量卻非常少，可能與基層醫務人員的知識儲備不夠有關。為了增加基層醫療機構醫務人員識別和上報相關ME，監測網2021 年會將高尿酸血癥/痛風相關ME的典型案例及分析，以及降尿酸藥物和影響尿酸藥物的相關資訊上傳到監測網資料區，讓所有成員單位上報ME時都能看到并可以下載學習;同時，全國多地也舉辦了高尿酸血癥/痛風的合理用藥培訓，旨在提高高尿酸血癥/痛風合理用藥的水平及識別不合理用藥的能力。例如筆者在工作中發現某APP平臺在2020 年9 月26 日組織了“痛風高尿酸血癥最近臨床實踐征集項目-總決賽”，涉及很多高尿酸血癥/痛風合理用藥及典型案例;再如2020 年10 月，相關網站發布了中華醫學會風濕病學分會組織的“高尿酸血癥和痛風專場”免費線上專題會。

3.3 高尿酸血癥/痛風患者ME的防范建議本研究發現高尿酸血癥/痛風患者ME的發生主要集中在處方開具、處方調配與發藥、患者使用3 個環節。

處方開具環節主要錯誤內容是禁忌證、用量錯誤和給藥頻次錯誤;處方調配與發藥環節主要錯誤內容是數量、品種和擺藥機故障錯誤;而患者使用環節主要錯誤是用藥依從性差、藥品過期和服用時間錯誤等問題。針對這3 個環節出現的問題，筆者提出以下幾點防范建議：（1）醫療機構應增加處方/醫囑審核覆蓋范圍，定期在院內通告處方/醫囑審核不合理用藥案例及分析。（2）藥品的廠家變動、規格變動或劑型發生變動時，藥劑科要及時對全院醫務工作者進行通告和培訓，最好是采用多種形式以便所有人員均能知曉和掌握。（3）完善和改進LASA管理制度，如制訂本醫療機構發生頻率較高的LASA藥品目錄、實施LASA藥品分開擺放和定期進行LASA藥品ME分享制度。（4）對患者進行用藥教育，以增強其安全用藥意識和用藥依從性。

綜上，高尿酸血癥/痛風患者ME主要由降尿酸藥物和引起尿酸變化的非降尿酸藥物引起;主要錯誤內容是禁忌證，多由非降尿酸藥物引起，而且多由醫師引發;錯誤因素主要為知識欠缺和設備故障。建議加強人員培訓或者引入臨床用藥支持決策系統;同時需要關注藥物使用過程相關設備的正確使用和維護。

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（收稿日期：2020-12-21 修回日期：2021-05-15）

（編輯：劉明偉）