硫酸鎳催化硬脂酸甘油酯的合成工藝研究

王雪志，繆志毅，王情英，米偉，盧鵬

江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司，江西 萍鄉(xiāng) 337000

硬脂酸甘油酯是一種常見的非離子表面活性劑，在食品工業(yè)、日化行業(yè)、醫(yī)藥行業(yè)扮演著一種越來越重要的角色，其在食品工業(yè)中常用作抗黏劑、油中色素的分散劑、脂肪中固體分散劑、磷脂的溶劑等［1］。在日化工業(yè)中主要用作乳化劑、潤滑劑，用于制造霜劑、香波、洗滌劑等［2］。作為藥用輔料，單雙硬脂酸甘油酯最新收錄于《中國藥典》2020 年版四部中，常作乳化劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、抗黏劑等，用于油膏、乳膏、栓劑、洗劑、貼布劑、片劑等的制造［3］。單硬脂酸甘油酯是用甘油和脂肪酸（主要是硬脂酸）酯化而成。國內外對硬脂酸甘油酯的應用報道很多［4-6］，但國內對制備硬脂酸甘油酯方法的描述文獻不多見［7］。劉洪波［8］采用甘油和丙酮在分水劑中用單硬脂酸甘油酯，該方法采用了總投料量4%的對甲苯磺酸做催化劑，高溫下反應，粗品顏色較深，需要通過分子蒸餾進行純化脫色處理，且對生產設備具有一定腐蝕性。同類脂肪酸酯化合物多用游離脂肪酸和醇進行反應制備得到，趙慧貞［9］采用磺酸類催化劑如對甲苯磺酸等催化合成了油酸乙酯，生成的雜質較多，產品顏色較深，同時對生產設施如管道等腐蝕性大。如陳小剛等［10］利用金屬粉末為催化劑，制備得到了油酸季戊四醇酯，采用金屬粉末或金屬氧化物，通常反應溫度需要達到180℃以上，設備要求高且能耗高。本文采用一種新的催化方法，成功制備硬脂酸甘油酯，該方法工藝簡單，產品純度高，雜質少，產品符合藥用輔料要求。

1 材料與方法

1.1 主要原料、試劑

硬脂酸（南京化學試劑，分析級），甘油（南京化學試劑，分析級），硫酸鎳（麥克林試劑，Lot:C12432861），活性白土（分析級），氫氧化鈉（南京化學試劑，分析級），單雙硬脂酸甘油酯（中檢所，對照品編號YJ-190257），高純氮（分析級）等。

1.2 主要儀器

合成儀器：一套帶分水系統(tǒng)的反應裝置、一套分子精餾裝置、加熱攪拌反應器、旋片式真空油泵。分析儀器：WRR 熔點儀（型號：INESA；廠家：上海儀電物理光學儀器有限公司）；液相色譜儀（型號：SIL-20-A；廠家：日本島津）；紅外光譜儀（型號：Cary 680；廠家：Agilent/安捷倫）等。

1.3 反應原理

反應式如下：

本研究采用硫酸鎳為催化劑，持續(xù)通入氮氣，保溫在一定溫度范圍內，進行反應，將生成水汽帶出，使平衡向右邊移動，直到反應完全。

1.4 實驗方法

1.4.1 硬脂酸甘油酯的合成工藝 在裝有氮氣通氣玻璃空心管、溫度計、分水器、回流冷凝管的四口瓶中加入一定量的硬脂酸、甘油以及催化劑硫酸鎳，攪拌升溫至（160±3）℃，持續(xù)通入氮氣，繼續(xù)升溫至一定溫度，反應一定時間，至無液體產生至分水器內，停止鼓入氮氣，開啟真空油泵，保溫濃縮反應，繼續(xù)濃縮反應，中控反應液酸值，酸值合格后，再加入一定量活性白土吸附，稱量熱過濾，降溫至80 ℃，物料切片，得藥用級單雙硬脂酸甘油酯，單雙硬脂酸甘油酯再通過分子蒸餾，得到藥用級的單硬脂酸甘油酯。

1.4.2 酸值測定 按《中國藥典》2020 年版四部［11］（通則0731）方法檢測。

1.4.3 含量測定 按《中國藥典》2020 年版四部［11］，單雙硬脂酸甘油酯品種下含量方法進行測定。

1.4.4 酯化率計算

2 結果與討論

2.1 單因素實驗

2.1.1 硬脂酸當量比優(yōu)化實驗 采用固定的甘油投料量，加入不同當量數(shù)的硬脂酸，同時加入占總質量比的3%的催化劑硫酸鎳，持續(xù)通入氮氣，升溫到（160±3）℃下進行反應，停止通入氮氣，更換為真空環(huán)境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，進行減壓蒸餾反應2 h，取反應液，中控反應液單硬脂酸甘油酯含量，考察硬脂酸當量比對單甘酯含量的影響，結果見表1。

表1 硬脂酸當量對單甘酯含量的影響

根據(jù)中國藥典所述，藥用級單硬脂酸甘油單甘酯含量應該控制在40%～55%，單甘酯含量越高，產品保濕性和親水性越強，制劑中使用效果越好，由表1 可見，硬脂酸加入量為甘油當量數(shù)1.0 時，單硬脂酸甘油酯含量高，硬脂酸超過1.0 當量單甘酯收率反而下降，主要是因為多余的硬脂酸和甘油生成了雙硬脂酸甘油酯，造成單硬脂酸甘油酯收率偏低，故選擇硬脂酸和甘油的當量比為1.0。

2.1.2 反應溫度優(yōu)化實驗 我們采用固定的甘油投料量，加入1.0 當量數(shù)的硬脂酸，同時加入占總質量比的3%的催化劑硫酸鎳，持續(xù)通入氮氣，升溫到不同溫度，在升溫至一定溫度下保溫攪拌反應4 h，停止通入氮氣，更換為真空環(huán)境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，進行減壓蒸餾反應2 h，中控反應液酸值，計算產品酯化率，考察反應溫度對酯化率的影響，結果見表2。

表2 反應溫度對酯化率的影響

由表2 可見，隨著反應溫度的升高，反應液的酸值越低，酯化率不斷上升，到150 ℃時上升的趨勢平緩，160 ℃酯化率僅比150 ℃提高了0.1%，考慮到溫度的升高不但增加能源的損耗、對設備的要求也比較高、副反應增加，產品的顏色會變深，因而酯化溫度選擇150 ℃。

2.1.3 反應時間對酯化率的影響 我們采用固定的甘油投料量，加入1.0 當量數(shù)的硬脂酸，同時加入占總質量比的3%的催化劑硫酸鎳，持續(xù)通入氮氣，升溫到（150±3）℃，在（150±3）℃下保溫攪拌反應不同時間，停止通入氮氣，更換為真空環(huán)境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，進行減壓蒸餾反應2 h，中控反應液酸值，計算產品酯化率，考察反應時間對酯化率的影響，結果見表3。

表3 反應時間對酯化率的影響

由表3 可見，隨著反應時間的增加，反應液最終的酸值越低，酯化率不斷上升，到6 h 時上升的趨勢平緩，反應8 h 基本無變化，酯化反應時間越長，產品的顏色越深，副產物越多，考慮到能耗的問題，選擇酯化反應時間為6 h。

2.1.4 催化劑用量對酯化率的影響 我們采用固定的甘油投料量，加入1.0 當量數(shù)的硬脂酸，同時加入占總質量比的不同比例的硫酸鎳，持續(xù)通入氮氣，升溫到（150±3）℃，在（150±3）℃下保溫攪拌反應6 h 時間，停止通入氮氣，更換為真空環(huán)境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，進行減壓蒸餾反應2 h，中控反應液酸值，計算產品酯化率，考察催化劑用量對酯化率的影響，結果見表4。

表4 催化劑用量對酯化率的影響

由表4 可見，酯化率隨催化劑用量的增大呈上升趨勢，當催化劑用量達到3%后，酯化率變化不大，考慮生產成本，催化劑用量定在3%左右。

2.1.5 蒸餾反應時間對酯化率的影響 采用固定的甘油投料量，加入1.0 當量數(shù)的硬脂酸，同時加入占總質量比的3%的催化劑硫酸鎳，持續(xù)通入氮氣，升溫到（150±3）℃，在（150±3）℃下保溫攪拌反應6 h 時間，停止通入氮氣，更換為真空環(huán)境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，進行減壓蒸餾反應不同時間，中控反應液酸值，計算產品酯化率，考察蒸餾反應時間對酯化率的影響。結果見表5。

表5 蒸餾反應時間對酯化率的影響

酯化反應是典型的可逆反應，進一步減壓濃縮脫水反應可使得反應液酸值進一步降低，但隨著濃縮時間的加長，在無惰性氣體的保護下，反應液顏色變黃，生產雜質副產物。由表5 可見，當濃縮脫水反應達到2 h 時，反應液酯化率最高，故選擇蒸餾脫水反應為2 h。

2.2 驗證實驗

根據(jù)上述正交實驗結果，進行三批公斤級樣品試制，三批驗證批的情況，酯化率情況見表6。

表6 驗證批實驗數(shù)據(jù)

從表6 看，三次驗證實驗穩(wěn)定，酯化率達98%以上。

2.3 產品的分析

2.3.1 紅外光譜分析 目前是藥用輔料的常見分析手段，對以上工藝制備的藥用級單雙硬脂酸甘油酯進行了紅外分析，色譜圖見圖1。

圖1 藥用級單雙硬脂酸甘油酯紅外色譜圖

圖中：（1）3 309、3 244 cm-1：O-H伸縮振動；1 420 cm-1：O-H 彎曲振動；1 105、1 047 cm-1：C-O 伸縮振動。證明結構中存在伯醇（R-OH）和仲醇（R-OH）結構；（2）1 731 cm-1：C=O 伸縮振動；1 220、1 181 cm-1：C-O-C 伸縮振動。證明本品結構中存在酯基（RCOOR’）結構；（3）2 956、2 915、2 850 cm-1：-C-H伸縮振動；1 472、1 394 cm-1：C-H 彎曲振動；719 cm-1：-（CH2）n-平面搖擺振動。證明本品結構中存在亞甲基、甲基和長鏈烷烴（n ≥4）結構。上述紅外光譜數(shù)據(jù)與單雙硬脂酸甘油酯結構相符。

2.3.2 含量分析 所得的硬脂酸甘油酯，參照《中國藥典》2020 年版收錄的單雙硬脂酸甘油酯品種，含量指標下的檢測方法，進行鑒別鑒定并含量分析，其中單硬脂酸甘油酯（單甘酯）、雙硬脂酸甘油酯（雙甘酯）、三硬脂酸甘油酯（三甘酯）等組分和藥典單雙硬脂酸甘油酯組分參考圖一致、樣品進行質量分析、該合成產品符合單雙硬脂酸甘油酯藥典標準要求，結果見圖2。

圖2 單雙硬脂酸甘油酯組分色譜圖

3 結論

藥用輔料硬脂酸甘油酯的合成工藝進行的研究表明，在酯化溫度150 ℃、酯化時間6 h，再減壓蒸餾反應2 h、催化劑用量為反應物總質量的3%、硬脂酸與甘油的摩爾比為1∶1 時，酯化率達到98%以上，通過簡單的后處理，得到產品符合藥用輔料級單雙硬脂酸甘油酯的質量標準。得到的硬脂酸甘油酯再以分子蒸餾技術進行純化，可得符合藥用要求的高質量單硬脂酸甘油酯。合成過程使用的催化劑硫酸鎳可回收套用，該工藝未引入脫水劑，工藝綠色無污染，產品收率高、所得產品質量高，是一種優(yōu)良的大生產工藝。