重癥肺炎患者血清Presepsin，ICAM-1動態變化及其與預后的相關性研究

邱佳男，宋吉官，陳 龍，王安寧

（1.遼健集團阜新礦總醫院重癥醫學科 , 遼寧阜新 123000；2.大連市友誼醫院重癥醫學科 遼寧大連 116001）

重癥肺炎是臨床常見的感染性危急重病，其實質上是氣道、肺泡和肺間質的炎癥進一步加重，且肺部的局部炎癥可進展至全身炎癥反應綜合征，進而對除肺部以外的其他重要臟器造成損傷[1]。重癥肺炎的臨床治療難度大，盡管近年來輔助通氣技術取得了較大的進展，且抗感染治療的方案不斷完善，但依然沒能明顯降低重癥肺炎患者的病死率[2]。可溶性白細胞分化抗原14 亞型（SCD-ST，又稱Presepsin）是近年來重點研究的感染性標志物，在膿毒癥的診斷以及預后預測中均得到了廣泛的應用，且其應用價值優于傳統的生物標志物降鈣素原（Procalcitonin，PCT）[3-4]，但目前其與重癥肺炎相關的研究較少。 細 胞 間 黏 附 分 子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）是免疫球蛋白基因超家族的一員，其參與誘導了白細胞與上皮細胞的黏附，在氣道炎癥、機體免疫應答方面均有重要的作用，且在肺炎患者中呈異常高表達[5]，然而少有研究分析過ICAM-1 的動態變化情況及其與重癥肺炎患者預后的關系。本研究擬探討血清Presepsin 和ICAM-1在重癥肺炎患者中的動態變化情況，并且進一步分析了二者對患者預后的評估價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取遼健集團阜新礦總醫院在2019年8月～2020年8月期間收治的重癥肺炎患者89 例，所有患者均根據臨床癥狀及體征、感染學指標、血細胞檢測、X 線胸片或胸部CT 診斷為重癥肺炎，具體標準參考《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[6]，納入標準：①年齡＞18 周歲，均為社區獲得性肺炎；②均完成了本研究相關檢測，臨床資料完整；③對本次研究內容均知情同意。排除標準：①肺結核、肺栓塞、肺梗死、彌漫性肺出血者；②并發有惡性腫瘤、血液系統疾病、免疫系統疾病、精神系統疾病者；③長期應用免疫抑制劑、糖皮質激素者；④病原學證實以非細菌感染為主的患者；⑤入院后24 h 內迅速死亡者。所有重癥肺炎患者在入院后即進行常規治療，包括呼吸支持、經驗性抗感染等，于治療10 天后根據患者的臨床歸轉情況進行分組[7]。預后良好組54 例：患者的癥狀和體征消失或有所改善，且胸片結果顯示有所改善或無明顯進展；預后不良組35例，患者的癥狀和體征無明顯改善或有所加重，胸片結果顯示病情進展，因肺部感染惡化出現一系列并發癥甚至死亡。預后良好組男性30 例，女性24 例，年齡57.69±10.26 歲，體重指數22.01±2.15kg/m2，其中高血壓12 例，糖尿病8 例，高脂血癥8 例；肌酐74.15±10.33μmmol/L，尿素氮5.94±1.54mmol/L，門冬氨酸氨基轉移酶33.96±11.48 U/L，谷氨酸氨基轉移酶 31.97±10.53U/L。預后不良組男性19 例，女性16 例，年齡61.38±9.54 歲，體重指數21.52±2.23 kg/m2，高血壓9 例，糖尿病7 例，高脂血癥4 例，肌酐77.52±15.49μmmol/L，尿素氮6.34±1.68mmol/L，門冬氨酸氨基轉移酶36.67±10.89U/L，谷氨酸氨基轉移酶33.06±14.91U/L。預后良好組與預后不良組的以上一般資料比較差異均無統計學意義（均P>0.05）。本次研究經我院倫理委員會批準（審批號：2019-038）。

1.2 儀器與試劑 全自動生化分析儀，（日立7600）；酶標儀（Biotek 公司Elx800）；PCT，Presepsin，ICAM-1 試劑盒（上海聯邁生物工程有限公司）。

1.3 方法 于入院時、入院3 天、入院5 天三個時間點抽取靜脈血5ml，以3 000r/min 進行離心，10min 后提取上層血清。采用免疫發光法檢測血清PCT 水平，采用酶聯免疫吸附法檢測血清Presepsin和ICAM-1 水平。所有患者于入院時、入院3 天和入院5 天采用急性生理與慢性健康評分II（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE II）評估病情，該評分由急性生理評分、年齡評分及慢性健康評分組成，得分越高健康狀況越差。于入院時采用全自動生化分析儀檢測基本的肝腎功能指標：肌酐、尿素氮、門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate transaminase，AST）、谷氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）。

1.4 統計學分析 采用SPSS21.0 對數據進行統計學分析，計數資料采用率（%）描述，采用卡方檢驗，計量資料采用均數±標準差（±s）描述，采用t檢驗。采用接受者工作特征曲線（receiver operation characteristic，ROC）分析各個指標對重癥肺炎患者預后情況的評估價值。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清Presepsin，ICAM-1，PCT 以及APACHE II 評分的變化 見表1。各個時間點，預后不良組的血清Presepsin，ICAM-1，PCT 水平以及APACHE II 評分均高于預后良好組，差異有統計學意義（均P<0.05）；預后良好組的血清Presepsin，ICAM-1，PCT 水平以及APACHE II 評分呈下降趨勢，入院3 天、入院5 天的血清Presepsin，ICAM-1，PCT 水平以及APACHE II 評分均低于入院時，入院5 天的血清Presepsin，ICAM-1 水平低于入院3 天，差異均有統計學意義（均P<0.05）；預后不良組的血清Presepsin，ICAM-1，PCT 水平以及APACHE II 評分（入院時<入際3 天<入院5 天）呈上升的趨勢，但各個時間點比較差異均無統計學意義（均P>0.05）。

表1 兩組患者血清Presepsin，ICAM-1，PCT 以及APACHE II 評分的變化

2.2 血 清Presepsin，ICAM-1 與PCT 及APACHE II 評分的相關性 見表2。各個時間點，重癥肺炎患者血清Presepsin 與ICAM-1，PCT 及APACHE II評分均呈正相關（均P<0.05），ICAM-1 與PCT 及APACHE II 評分均呈正相關（均P<0.05）。

表2 血清Presepsin，ICAM-1 與PCT 及APACHE II 評分的相關性分析

2.3 各個指標對重癥肺炎患者預后情況的評估價值 見表3，圖1。ROC 分析顯示，入院5 天 Presepsin 以及入院5 天 ICAM-1 對重癥肺炎患者預后情況的評估價值較高，曲線下面積分別為0.880（95%CI：0.802～0.957），0.843（95%CI：0.745～0.942），均大于0.8，其余各指標的曲線下面積均小于0.8。

圖1 入院5 天Presepsin 以及入院5 天 ICAM-1 評估 重癥肺炎患者預后的ROC 曲線圖

表3 各個指標對重癥肺炎患者預后情況的評估價值

3 討論

重癥肺炎發病急驟且病情進展迅速，若未得到有效地治療易累及全身主要器官，引起多器官功能障礙綜合征，該疾病的病死率高達30%～50%，其已成為感染導致死亡的重要原因，對患者的生命健康構成巨大的威脅[8]。近年來生物標志物是臨床各個領域研究的熱點，重癥肺炎病情變化快、并發癥多，機體中的各種指標均會隨著病情變化以及治療情況發生較大的改變，因此用生物標志物某個時間點的表達來評估患者的病情和預后可能會存在一定的局限性，而動態分析則可更好地反映患者病情的變化情況[9]。鑒于此，本研究重點分析了Presepsin 和ICAM-1 兩個新型生物標志物的動態表達情況與重癥肺炎患者預后的關系。

Presepsin 是一種急性時相反應標志物，其在膿毒癥患者體內可在2h 內迅速升高，3h 即可到達高峰，比PCT，C 反應蛋白等傳統指標更加敏感[10]。陳靜等[11]的研究顯示，Presepsin 在老年重癥肺炎患者血漿中的表達水平高于普通肺炎患者以及健康志愿者，且Presepsin 的表達水平可用于評估患者的致病菌類型以及感染嚴重程度，對臨床合理使用抗生素有一定的指導作用。在肺部發生細菌感染后，細菌細胞膜上的脂多糖在脂蛋白結合蛋白的作用下與CD14 形成復合物，該復合物在組織蛋白酶 D 的作用下發生裂解形成部分可溶性CD14，此外在此過程中，肝細胞也會分泌部分可溶性CD14，這些可溶性CD14 會進一步被蛋白酶切割成分子質量為1 3000的sCDl4-ST，即Presepsin[12-13]。因此重癥肺炎患者血中的Presepsin 水平會明顯升高，且其表達水平與感染的嚴重程度密切相關。本研究結果顯示，各個時間點，預后不良組的血清Presepsin 水平均高于預后良好組，且血清Presepsin 水平的變化趨勢與患者的預后有一定的關系，這提示Presepsin 與重癥肺炎患者的預后有關。分析其中原因，可能是因為Presepsin 水平與重癥肺炎患者的感染情況密切相關，Presepsin 水平越高則代表著患者感染情況越嚴重，而感染更加嚴重的患者預后情況通常更差。

ICAM-1 是研究最多的黏附分子，其參與調節了機體的炎癥反應，目前的研究證實[14-15]，ICAM-1與毛細支氣管炎、哮喘等多種呼吸系統疾病的氣道炎癥密切相關。肺炎的實質上是存在累及氣道、肺泡和肺間質的炎癥，肺部出現細菌感染后，在脂多糖與CD14 復合物的作用下核轉錄因子-κB 信號通路被激活，使得大量炎癥因子分泌，炎癥若未得到有效的控制則疾病可進展至重癥肺炎[16]。腫瘤壞死因子-a，白介素-1，白介素-6 等核轉錄因子-κB 信號通路的下游炎癥因子均可促進ICAM-1分泌，導致機體的ICAM-1 表達增多，而ICAM-1可導致黏附到細胞上的炎癥細胞增多，進一步加劇炎癥反應[17]。動物實驗發現[18]，肺炎支原體感染的小鼠模型肺組織中ICAM-1 的表達增多，而在抑制ICAM-1的表達后小鼠的肺內炎性反應可明顯減輕，這也提示ICAM-1 可通過調節炎癥反應參與肺炎的進展。本研究結果顯示，各個時間點，預后不良組的血清ICAM-1 水平均高于預后良好組，且不同預后情況的患者血清ICAM-1 水平的變化趨勢存在差異，這說明ICAM-1 的表達情況與患者的預后有關。分析其中原因，這可能是因為ICAM-1 表達越高則反映機體的炎癥反應越嚴重，而炎癥反應程度越劇烈的重癥肺炎患者病情往往越嚴重，且對機體造成的炎癥性損傷也越強，因此這類患者的預后情況普遍不佳。

目前臨床通常采用APACHE II 評分來預測危急重癥患者的預后情況，相關研究顯示[19]，APACHE II 評分與重癥肺炎患者的預后密切相關。PCT 是重癥肺炎最具代表性的生物標志物之一，該指標對細菌性感染和炎癥反應較為敏感，其表達水平與肺部感染情況密切相關，可用于輔助診斷重癥肺炎，且能反映患者的病情嚴重程度和預后[20]。本研究結果顯示，各個時間點，重癥肺炎患者血清Presepsin，ICAM-1 與PCT 及APACHE II 評分均呈正相關，且ROC 分析發現，入院5 天Presepsin 以及入院5天ICAM-1 對重癥肺炎患者預后情況的評估價值優于PCT 及APACHE II 評分，這提示Presepsin，ICAM-1 與重癥肺炎患者的預后密切相關，可用于輔助評估患者的預后情況。

綜上所述，重癥肺炎患者血清Presepsin 和ICAM-1 持續處于較高水平，與患者預后不良相關，入院5 天Presepsin 以及入院5 天ICAM-1 對重

癥肺炎患者預后情況的評估價值較高，檢測二者水平可輔助臨床評估患者預后。然而本研究尚且存在些許不足之處，首先納入的病例數較少，其次未分析Presepsin，ICAM-1 與病毒性重癥肺炎患者預后的關系，這些不足之處將在后續的研究中不斷完善。