2014～2020年陜西省人民醫院耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌檢出率與同期抗生素暴露及相關危險因素分析

趙 穎, 李 茁,張 鵬，馬 娟，蒼金榮，王 翠，李連香

（陜西省人民醫院，a.藥學部；b.檢驗科；c.感染管理辦公室，西安 710068）

近年來隨著抗生素的不合理使用，耐碳青霉烯類腸桿菌目細菌（carbapenem resistantEnterobacteriaceae, CRE）所致的嚴重感染不斷增加，CRE中耐藥形勢最為嚴峻的為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯 菌（Carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae, CRKP）[1]，其檢出率持續增加[2-4]。有研究發現，CRKP 感染患者的全因死亡率是無CRKP 感染患者的2 倍[5-7]。本研究通過對2014～2020年陜西省人民醫院檢出CRKP 的住院患者病例資料進行分析，探究其檢出率上升的相關危險因素，以期為減少CRKP 的產生、降低死亡率提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月～2020年12月陜西省人民醫院CRE 及CRKP 的數據，計算CRE 檢出率（CRE 在檢出的所有腸桿菌目細菌中的百分比）及CRKP 的檢出率（CRKP 在檢出的所有肺炎克雷伯屬細菌中的百分比），以及該時段各類抗生素的消耗量。根據耐藥菌數據趨勢，找出耐藥菌檢出率快速上升時段，分別隨機選擇該時段檢出CRKP 患者（耐藥組）和碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌患者（敏感組）各50 例作為研究對象。

1.2 方法 使用醫院電子病歷HIS 系統收集研究對象相關資料，包括性別、年齡、住院科室、既往疾病史、有創或無創機械通氣史、深靜脈置管史、抗生素暴露情況（二、三代頭孢菌素，碳青霉烯類抗生素，β-內酰胺酶抑制劑復合制劑）、清蛋白水平、患者轉歸等，采用統計學軟件進行分析。根據《2015年抗菌藥物臨床應用指導原則》和《國家抗微生物治療指南》進行前期暴露抗生素的合理性判斷。

根據世界衛生組織(WHO)推薦的限定日劑量(defined daily dosage，DDD)法，某個抗生素用藥頻度(DDDs) =抗生素消耗量(g)/DDD，來計算抗生素的使用頻度。整理2014年1月～2020年12月陜西省人民醫院的全部抗生素消耗量變化，并分析其與CRKP 檢出率的相關性。

1.3 統計學分析 使用SPSS 20.0 統計軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組之間的可比性分析采用獨立樣本的t檢驗。所有分類資料以百分比或頻率表示，分類變量指標可比性分析采用卡方檢驗。采用Logistic 回歸分析誘導CRKP 產生的危險因素并計算95%CI。采用Kendall’tau-b(k)檢驗考察耐藥菌檢出率與碳青霉烯類抗生素、β-內酰胺酶抑制劑復合制劑及總抗生素消耗量的相關性。P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 CRE 及CRKP 檢出情況 見表1、圖1。2014～2020年共檢出CRE 1 683 株。CRE 檢出率從2014年的3.72%增加至2018年的20.8%，2019年開始下降。2014～2015年為CRE 與CRKP 檢出率的上升前期，2016～2017年為快速上升期，2018～2020年為下降期。需要說明的是，我院在2018年8月開始在抗生素科學化管理AMS 框架下加強了院內抗生素信息化管理，采用電子會診審批方式來嚴格控制包括碳青霉烯類在內的特殊級抗生素的使用。

表1 2014～2020年CRE 及CRKP 的檢出率（%）

圖1 CRE 與CRKP 檢出率趨勢圖

2.2 CRKP 檢出率上升的危險因素分析

2.2.1 研究對象的臨床特征及檢出CRKP 的單因素分析：見表2。耐藥組在檢出CRKP 前90 天使用過抗生素所占的比例顯著大于敏感組，其中對碳青霉烯類抗生素和β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的使用所占比例也均顯著大于敏感組。

表2 檢出CRKP 的單因素分析[±s,n(%)]

表2 檢出CRKP 的單因素分析[±s,n(%)]

類 別 耐藥組(n=50)敏感組(n=50) χ2/t P年齡 73.9±15.0 62.9±12.3 1.175 0.245男性 32(64) 4(8) 0.178 0.673入住ICU 18(36) 3(6) 13.562 <0.001抗生素暴露 40(80) 25(50) 9.890 0.002碳青霉烯類 27(54) 8(16) 15.868 <0.001 β-內酰胺酶抑制劑復合制劑 29(58) 10(20) 15.174 <0.001二、三代頭孢菌素 10(20) 10(20) 0.000 <0.001前期抗生素暴露是否合理(是/否) 12/28 11/14 1.319 0.251機械通氣 27(54) 4(8) 24.731 <0.001深靜脈置管 23(46) 12(24) 7.685 0.023清蛋白＜30g/L 26(52) 22(44) 1.756 0.098死亡 12(24) 2(4) 8.306 0.004好轉 34(68) 45(90) 7.294 0.007

2.2.2 檢出CRKP 的多因素分析：見表3。采用二元Logistic 回歸分析結果提示前期抗生素暴露、使用碳青霉烯類抗生素、使用β-內酰胺酶抑制劑復合制劑、機械通氣和入住ICU 為CRKP 檢出的高危因素(P<0.05)。

表3 檢出CRKP 的多因素分析

2.3 抗生素消耗量與CRKP 檢出率的相關性

2.3.1 抗生素消耗量情況：見表4。2014～2020年碳青霉烯類抗生素及β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的消耗量在六年間呈現先低到高再到低的變化，總抗生素的消耗量也呈動態變化。

表4 2014～2020年抗生素消耗量(DDDs)變化

2.3.2 CRKP 檢出率與抗生素消耗量的相關性分析：見表5。2014～2020年CRKP 的檢出率與碳青霉烯類抗生素消耗量及β-內酰胺酶抑制劑復合制劑消耗量具有相關性（r=0.273，0.452，P=0.016，0.016），與所有抗生素總消耗量無相關性。

表5 不同時期CRKP 檢出率與碳青霉烯類、β-內酰 胺酶抑制劑復合制劑和總抗生素消耗量的相關性

3 討論

肺炎克雷伯菌是一種重要的機會致病菌，引起廣泛的感染，且其耐藥性呈逐年上升趨勢[8]。根據2019年CHINET 數據顯示，目前我國肺炎克雷伯菌的分離率在革蘭陰性菌中排名第二位，且CRKP 檢出率呈快速上升趨勢。2014～2019年我國CRKP 檢出率由2014年的6.4%上升至2019年的10.9%。本研究結果顯示，從2014 至2018年，CRKP 與CRE 的檢出率均上升且與CHINET 數據變化趨勢一致，但我院CRKP 的檢出率由9.47%上升至48.5%，高于全國水平。經過我院AMS 抗生素科學化管理后，2019年和2020年分別降至28.2%和20.6%。

本研究多因素分析結果顯示，抗生素暴露、使用碳青霉烯類抗生素、使用β-內酰胺酶抑制劑復合制劑、機械通氣和入住ICU 為誘導CRKP 產生的危險因素(P<0.05)。而二、三代頭孢菌素類抗生素的使用并非為誘導CRKP 產生的危險因素(P>0.05)，這與劉潔等[9]人的研究結果基本一致。入住ICU的患者自身病情嚴重，免疫力低下，易感性高，機體屏障被破壞，易發生多重耐藥菌感染。本研究發現入住ICU 及機械通氣為誘導CRKP 產生的高危因素，這與朱敬蕊等[10]人的研究結果一致。提示機械通氣會增加耐藥菌的感染率，應嚴格執行手衛生及規范操作，做好防控措施，降低耐藥菌的感染風險。本研究中CRKP 組前期使用碳青霉烯類抗生素和（或）β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的比率遠大于敏感組，同時多因素分析提示，使用碳青霉烯類抗生素、β-內酰胺酶抑制劑復合制劑為CRKP感染的高危因素，這與邊偉帥等[11]在對人工氣道患者感染CRKP 的研究結果基本相近，該研究提示在耐藥組與敏感組β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的使用量差異具有統計學意義，碳青霉烯類抗生素的使用是CRKP 感染的獨立危險因素。

本研究結果表明，碳青霉烯類抗生素及β-內酰胺酶抑制劑復合制劑與CRKP 的檢出率具有相關性，而總抗生素消耗量與檢出率無相關性。而且，β-內酰胺酶抑制劑復合制劑與檢出率快速上升期具有顯著相關性，碳青霉烯類抗生素與檢出率下降期具有顯著相關性。2017年2月，國家衛計委辦公廳發布《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》，明確要求對碳青霉烯類藥物實施專檔管理[12-13]。我院在2017年開始實施專檔管理后，當年碳青霉烯類抗生素的使用量及CRKP 檢出率并未下降。至2018年8月開始AMS 信息化管控，實施電子化專檔管理后，碳青霉烯類抗生素的使用量才有所下降，隨之2019年CRKP 檢出率開始有所下降。但同時β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的使用量表現出了上升趨勢，2020年我院又開始將β-內酰胺酶抑制劑復合制劑也納入電子化專檔管理，之后全院的β-內酰胺酶抑制劑復合制劑消耗量隨之下降，CRKP 檢出率也進一步下降。因此這就提示我們各家醫療機構，在對碳青霉烯類藥物嚴格管理的同時不應忽略對β-內酰胺酶抑制劑復合制劑的管理，盡量做到合理使用所有抗生素，延緩耐藥菌的產生，降低耐藥菌感染患者的死亡率。但是需要指出的是，本研究僅發現了碳青霉烯類和β-內酰胺酶抑制劑復合制劑兩類抗生素消耗量變化與CRKP 檢出率上升的相關性，為通過合理使用抗生素遏制細菌耐藥提供了依據。但接下來應對其他種類抗生素消耗量與CRKP 的檢出做更多的研究，同時針對我院抗生素科學化管理AMS 前后其他方面的變化對耐藥菌檢出率的影響進行更為全面的研究，找到更多有價值的經驗和做法，進而為其他醫院通過合理使用抗生素遏制細菌耐藥提供更好的參考。