惡性腫瘤住院患者靜脈血栓的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

甘荷霞，張秀萍，李芳，蘇志敏，李智勇

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門(mén)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建廈門(mén) 361015

腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥（tumor-associated venous thromboembolism,TAVTE） 指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）。 VTE 是惡性腫瘤患者主要并發(fā)癥之一， 首次發(fā)生VTE 的患者中20%～30%和腫瘤相關(guān)[1-2]，而腫瘤患者VTE 的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)，2.9%～20%，比非腫瘤患者高 4～7 倍，而接受化療的腫瘤患者中則升高6.5 倍。為了加強(qiáng)對(duì)腫瘤患者的VTE 防治工作，探索惡性腫瘤患者VTE 發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，實(shí)施個(gè)體化VTE 防治策略尤為重要[3-5]。該研究回顧性分析2018 年8 月—2019 年12 月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門(mén)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治住院的40 例合并VTE 的惡性腫瘤患者及同期收治的377 例無(wú)VTE的惡性腫瘤患者臨床資料，進(jìn)行病例對(duì)照分析，探討惡性腫瘤患者VTE 發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素， 以期提高惡性腫瘤患者靜脈血栓發(fā)生的早期識(shí)別， 對(duì)臨床上針對(duì)腫瘤相關(guān)性VTE 的個(gè)體化防治工作起到一定的指導(dǎo)作用。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門(mén)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的417 例腫瘤患者臨床資料，40 例發(fā)生靜脈血栓的惡性腫瘤患者為血栓組； 無(wú)靜脈血栓的377 例惡性腫瘤患者為無(wú)血栓組。

1.2 方法

經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查員對(duì)納入該研究所有患者的病例資料進(jìn)行查閱，并記錄患者的一般資料、合并癥及相關(guān)檢查化驗(yàn)結(jié)果。 腫瘤負(fù)荷大定義： 腫瘤最大徑≥5 cm或彌漫性腫瘤病灶。 上下肢深靜脈血栓的診斷依據(jù)為單側(cè)肢體疼痛或酸痛 ， 行走或活動(dòng)后加重 ，伴 腫脹 ，雙側(cè)肢體周徑相差＞1 cm， 靜脈加壓超聲(compressionvenous ultrasonography，cus)提示對(duì)應(yīng)靜脈血管內(nèi)有血栓形成，經(jīng)積極抗凝溶栓 治療好 轉(zhuǎn)。 肺動(dòng)脈栓塞PE 診斷依據(jù)： 有胸悶、 暈厥等癥狀 ， 螺旋CT 肺 動(dòng)脈造影(CTpulmonaryangiography，CTPA)提示有充盈缺損 ，經(jīng)積極抗凝溶栓治療好轉(zhuǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用 χ2檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素采用二項(xiàng)Logistic 回歸進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況及影響靜脈血栓形成的單因素分析

40 例血栓患者中男性 22 例，女性 18 例，377 例無(wú)VTE 患者中男性247 例，女性130 例，兩組性別構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.747，P=0.186）。 單因素分析提示高齡、腫瘤分期、LDH、腫瘤負(fù)荷大、靶向治療或激素治療、 是否 BMI>25 kg/m2、PS 評(píng)分、 白細(xì)胞、D-二聚體、HB、血清白蛋白、肺部感染、腫瘤壓迫情況及中心靜脈置管等因素兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者發(fā)生靜脈血栓的單因素分析

2.2 惡性腫瘤患者靜脈血栓形成的多因素分析

對(duì)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行Logistic 回歸分析，提示腫瘤分期、高D-二聚體、低血清白蛋白、肺部感染、腫瘤壓迫及中心靜脈置管是住院惡性腫瘤患者血栓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 見(jiàn)表2。

表2 住院惡性腫瘤患者發(fā)生血栓相關(guān)因素Logistic 回歸分析結(jié)果

2.3 各瘤種合并血栓的分布情況

該研究中， 所有腫瘤患者的血栓發(fā)生總比例為9.59%（40/417），其中婦科惡性腫瘤 22.73%（5/22）、胃癌13.04%（9/69）、肺癌 12.90%（8/62）、胰腺癌 11.76%（2/17）存在較高血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而乳腺癌3/28（10.71%）、食管癌 9.68%（3/31）、軟組織惡性腫瘤 7.40%（2/27）、頭頸部惡性腫瘤0.00%（4/21）患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

2.4 靜脈血栓形成部位

40 例發(fā)生血栓的患者中，下肢靜脈血栓患者23 例(57.50%)，上肢靜脈血栓患者1 例，肺栓塞4 例，頸內(nèi)靜脈血栓3 例，腔靜脈血栓2 例，彌漫性血管內(nèi)凝血3 例，右心房血栓1 例，腸系膜下靜脈血栓1 例，導(dǎo)管相關(guān)性血栓2 例。 其中有臨床癥狀患者14 例，重癥患者4 例。

3 討論

深靜脈血栓形成是惡性腫瘤患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一， 也是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的死亡原因。 雖然近年來(lái)NCCN 及國(guó)內(nèi)均發(fā)布了腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南，但因腫瘤患者常涉及多學(xué)科、合并各種疾病、 內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，VTE 防治循證醫(yī)學(xué)資料多而復(fù)雜，臨床工作中對(duì)預(yù)防性抗凝治療及抗凝后出血風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)未達(dá)成一致[6-9]。因此，探討分析VTE 的危險(xiǎn)因素對(duì)于腫瘤患者深靜脈血栓防治具有重要意義。

對(duì)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行Logistic 回歸多因素分析，提示腫瘤分期、高D-二聚體、低血清白蛋白、肺部感染、存在腫瘤壓迫及中心靜脈置管的 OR 值 分 別 為 0.170、1.246、0.866、10.751、42.694、4.178， 提示這些因素是住院惡性腫瘤患者血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 這與吳卿告示[10]學(xué)者在相關(guān)研究中得出，中心靜脈置管、肺部感染、腫瘤壓迫的OR 值分別為9.094、7.564、2.342，是住院惡性腫瘤患者血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與該文所得結(jié)果相近。D-二聚體水平是一種特異性降解產(chǎn)物， 主要是經(jīng)纖溶解水解交聯(lián)纖維蛋白后所產(chǎn)生，也是血栓溶解標(biāo)志物之一，其表達(dá)水平上升能夠反映出纖溶系統(tǒng)、凝血系 統(tǒng)激活狀態(tài)，纖維蛋白血栓形成后出現(xiàn)纖溶現(xiàn)象時(shí)，D-二聚體水平水平會(huì)呈上升趨 勢(shì)，故D-二聚體水平指標(biāo)可用于機(jī)體形成血栓的評(píng)估指標(biāo)，目前尚無(wú)血栓形時(shí)的絕對(duì)界限值，腫瘤治療期間應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血清D-二聚體水平變化[11-13]。 感染也是血栓形成的危險(xiǎn)因素之一， 感染狀態(tài)下機(jī)體大量釋放炎癥因子，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)凝血，血栓發(fā)生率增加。 腫瘤壓迫血管腔、患者長(zhǎng)期臥床等因素使血流流動(dòng)減緩，也造成血栓形成。 此外，中心靜脈置管因?qū)Ч芗?xì)長(zhǎng)、化療藥物的強(qiáng)刺激性，易出現(xiàn)堵管、導(dǎo)管性感染等并發(fā)癥，也易發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性靜脈血栓[14-16]。

該研究表明惡性腫瘤患者血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與腫瘤病理類型相關(guān)，婦科腫瘤（宮頸癌、卵巢癌等）、胃癌、胰腺癌、食管癌、肺癌等是血栓性疾病的高危瘤種，這與既往其他相關(guān)研究結(jié)果類似[17]。 此外，腫瘤患者并發(fā)血栓臨床表現(xiàn)多樣，包括肢體深淺靜脈血栓、肺栓塞、門(mén)脈、腸系膜靜脈栓塞、腦栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血和動(dòng)脈栓塞、導(dǎo)管相關(guān)性血栓等，其中以下肢靜脈血栓最為常見(jiàn)， 該組研究下肢靜脈血栓患者占57.5%(23/40)，位于各血栓之首。

該研究相比以往研究探討了一些新的危險(xiǎn)因素，如腫瘤負(fù)荷、乳酸脫氫酶、血清白蛋白等因素對(duì)惡性腫瘤患者血栓形成的影響。乳酸脫氫酶（LDH）是一種糖酵解酶，當(dāng)發(fā)生腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞壞死時(shí)LDH 升高，LDH 明顯升高提示腫瘤負(fù)荷大或細(xì)胞大量壞死。 腫瘤負(fù)荷大的患者，常有臨床分期晚、一般情況差、長(zhǎng)期臥床、合并惡液質(zhì)、感染等臨床特征，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量促凝物質(zhì)和細(xì)胞因子，加上細(xì)胞大量壞死引起的炎癥反應(yīng)、炎癥因子大量釋放、損傷血管內(nèi)皮等，這些均嚴(yán)重影響血液動(dòng)力學(xué)及凝血、抗凝系統(tǒng)失衡，使血栓風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[18]。該研究單因素分析提示高血清乳酸脫氫酶、 腫瘤負(fù)荷大是惡性腫瘤患者血栓形成的危險(xiǎn)因素， 但多因素分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮該研為單中心、回顧性分析，后續(xù)待多中心、前瞻性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)繼續(xù)驗(yàn)證。

綜上所述，對(duì)于具有高齡、高D-二聚體、低血清白蛋白、肺部感染、腫瘤壓迫及中心靜脈置管等危險(xiǎn)因素的惡性腫瘤患者， 血栓風(fēng)險(xiǎn)較高， 應(yīng)做VTE 的影像篩查，及時(shí)診斷并治療，篩查后未確診VTE 者，若無(wú)抗凝禁忌，建議積極抗凝治療。