接種四價(jià)HPV疫苗患者宮頸病變特征分析*

李新敏，任宏，趙國(guó)紅，王香枝，古雅麗，郭華峰

（鄭州市婦幼保健院1.病理科；2疾控科，河南 鄭州 450012）

高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌的最主要原因，特別是高危型HPV16 和18 亞型感染與70%宮頸癌的發(fā)生相關(guān)，并且這兩個(gè)亞型感染還與外陰癌、陰道癌、陰莖癌、肛門(mén)癌和口咽癌發(fā)病密切相關(guān)［1-2］。而低危型HPV 感染是生殖器疣發(fā)生的主要原因，尤其是HPV6 和11 亞型與90%男女外生殖器疣的發(fā)生密切相關(guān)［3］。針對(duì)這一現(xiàn)象HPV 疫苗應(yīng)運(yùn)而生，目前有生產(chǎn)許可的三種HPV 疫苗，分別是葛蘭素史克公司的二價(jià)HPV 16/18 疫苗、默克公司的四價(jià)HPV 6/11/16/18 和九價(jià)HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 疫苗［4-7］，這些疫苗已經(jīng)通過(guò)臨床Ⅲ期的大數(shù)據(jù)試驗(yàn)并被證明可以阻止90%宮頸癌的發(fā)生。

美國(guó)二價(jià)HPV 疫苗2006 年上市，四價(jià)疫苗2009 年上市，九價(jià)疫苗2014 年上市［7-8］，因此美國(guó)國(guó)內(nèi)已經(jīng)具備比較完善的接種制度和操作流程，但是中國(guó)內(nèi)地2016 年7 月18 日葛蘭素史克公司的二價(jià)HPV 疫苗才批準(zhǔn)上市，2017 年7 月31 日進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，四價(jià)HPV 疫苗更晚些，接種時(shí)間兩年左右，對(duì)HPV 疫苗的認(rèn)知以及對(duì)接種人群的要求不明確，目前諸多方面均存在問(wèn)題。因此，本研究對(duì)鄭州市婦幼保健院2017 年11 月17 日至2019 年6 月20 日448 名接種四價(jià)HPV 疫苗患者的宮頸病變特征進(jìn)行分析，為將來(lái)制定接種四價(jià)HPV 疫苗患者人群規(guī)范提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2017 年11 月17 日至2019 年6 月20 日在鄭州市婦幼保健院疾控科進(jìn)行四價(jià)HPV 疫苗接種女性，年齡20～45 歲。本研究中所有患者或者家屬簽署知情同意書(shū)，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（ZZFY-LL-2019017）。

1.2 研究方法

通過(guò)電話隨訪和調(diào)查表兩種方法，對(duì)2017 年11 月17 日至2018 年12 月31 日患者采用電話隨訪，對(duì)2019 年開(kāi)始接種患者采用現(xiàn)場(chǎng)填寫(xiě)調(diào)查表。隨訪和調(diào)查表內(nèi)容有：姓名、年齡、聯(lián)系方式和地址、HPV 感染史以及宮頸手術(shù)史。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2017 軟件整理數(shù)據(jù)，核對(duì)無(wú)誤后采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多組樣本間采用兩兩比較，應(yīng)用校正的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征

448 例20～45 歲接種四價(jià)HPV 疫苗患者，中位年齡（33±6.1）歲。其中20～29 歲占32.4%（145/448）；30～39 歲占49.8%（223/448）；40～45歲占17.8%（80/448）。448 例中，隨訪成功437例，11 例失訪，隨訪成功率為97.5%（437/448）。

2.2 接種時(shí)HPV 檢查史

437 例患者中，接種時(shí)未進(jìn)行任何檢查者161例，占36.8%；曾進(jìn)行HPV 檢查患者276 例，占63.2%。其中HPV 陰性者占85.1%（235/276），陽(yáng)性者占14.9%（41/276）。41 例陽(yáng)性患者中，接種時(shí)20 例患者HPV 結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性，21 例患者HPV 結(jié)果仍為陽(yáng)性，且3 例患者仍為HPV16 亞型陽(yáng)性，見(jiàn)表1。

表1 接種四價(jià)HPV 疫苗時(shí)41 例患者宮頸HPV 結(jié)果

2.3 接種時(shí)宮頸手術(shù)史

437 例患者中，3.7%（16/437）患者曾有宮頸活檢病史，其中病理診斷宮頸慢性炎癥11 例，宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low grade squamous intraepithelial lesion,LSIL）1 例，宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high grade squamous intraepithelial lesion,HSIL）4 例，見(jiàn)圖1。1 例LSIL 患者未手術(shù)而經(jīng)過(guò)藥物治療后復(fù)查HPV 結(jié)果，顯為陰性。4例HSIL 患者，3 例行宮頸錐切術(shù)，1 例行宮頸利普刀術(shù)。

圖1 16 例患者宮頸活檢結(jié)果

2.4 不同年齡HPV 結(jié)果

41 例HPV 陽(yáng)性患者中，30～39 歲患者占大部分，為68.3%（28/41），其次為40～45 歲患者，占17.1%（7/41），最后為20～29 歲患者，占14.6%（6/41）。三組比較，HPV 陽(yáng)性結(jié)果在三個(gè)年齡段比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.316,P<0.001）。見(jiàn)表2。

表2 不同年齡段患者HPV 結(jié)果 ［n(%)］

3 討論

本研究首次報(bào)道國(guó)內(nèi)接種四價(jià)HPV 疫苗患者的宮頸病變特征，結(jié)果顯示接種的高峰年齡為30～39 歲，占接種總?cè)藬?shù)的一半。在美國(guó)法律規(guī)定接種年齡為即將進(jìn)入青春期的女孩和男孩［7-8］，英國(guó)則規(guī)定8 年級(jí)的學(xué)生必須接種HPV 疫苗的第一劑［9］。在中國(guó)，卻出現(xiàn)30～49 歲之間接種高潮，可能因?yàn)樵撃挲g段女性可能感染過(guò)或者身邊朋友曾經(jīng)感染過(guò)HPV，對(duì)HPV 認(rèn)識(shí)深刻，意識(shí)到接種HPV 疫苗預(yù)防宮頸癌的重要性，本研究顯示HPV陽(yáng)性患者中30～39 歲女性為68.3%，占HPV 陽(yáng)性患者的大部分，其次為40～45 歲，最后為20～29歲。實(shí)際上20～29 歲年齡段是女性感染HPV 的高發(fā)期［10-12］，而且這部分年青女性接受新知識(shí)較快，能很快意識(shí)到接種HPV 疫苗的重要性。但本研究中這個(gè)年齡段人數(shù)只占接種總?cè)藬?shù)的32.4%，并不是接種主力軍。世界各地HPV 疫苗接種數(shù)據(jù)也顯示不平衡：北美洲35.6%，中國(guó)香港32%，歐洲31.1%，亞洲1.2%，非洲1.1%［13-14］，在美國(guó)的加利福尼亞州接種率達(dá)75%［9］，芬蘭則高達(dá)86%［15］。而在國(guó)內(nèi)，調(diào)查研究顯示女童家長(zhǎng)對(duì)HPV 疫苗的認(rèn)知度和接種度都不高［16-17］。因此，需要加強(qiáng)對(duì)青年女性和女童家長(zhǎng)的宣傳教育，做到早接種，早預(yù)防，才能有效降低宮頸癌的發(fā)病率。

由于中國(guó)女性宮頸癌篩查不規(guī)范，且疫苗剛剛上市，民眾對(duì)疫苗的認(rèn)識(shí)不充分，只有曾經(jīng)有HPV 檢查史或者陽(yáng)性病史患者能深刻認(rèn)識(shí)到HPV感染對(duì)人體的危害，這部分人群更愿意接種HPV疫苗，因此出現(xiàn)本研究中63.2%患者曾經(jīng)篩查過(guò)宮頸HPV。此外，HPV 篩查結(jié)果陽(yáng)性率為14.9%，與亞洲及全球研究結(jié)果基本一致［10，18-19］。41 例HPV 陽(yáng)性患者中有近一半患者治療后HPV 結(jié)果轉(zhuǎn)陰再進(jìn)行HPV 疫苗的接種，而另一半患者仍存在HPV 陽(yáng)性感染狀態(tài)，甚至為HPV16 亞型感染。隨訪時(shí)詢(xún)問(wèn)這部分患者為什么HPV 陽(yáng)性還要接種疫苗，患者一致的回答是說(shuō)不定接種疫苗后能治療正在感染的HPV。四價(jià)HPV 疫苗為預(yù)防性疫苗，非治療性疫苗。目前國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)對(duì)有HPV 感染史患者接種HPV 疫苗后的效果報(bào)道，更不要說(shuō)對(duì)正在感染HPV 患者的報(bào)道，因此，需要對(duì)HPV感染陽(yáng)性病史患者接種四價(jià)HPV 疫苗后產(chǎn)生抗體情況以及再次感染HPV 進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以觀察效果。

更為震驚的是有16 例患者曾有宮頸活檢病史，甚至4 例患者宮頸發(fā)生上皮內(nèi)病變，有過(guò)宮頸錐切或利普刀手術(shù)，這部分患者接種HPV 疫苗后宮頸再次發(fā)生病變也需要長(zhǎng)期隨訪，并且是隨訪重點(diǎn)，觀察這部分患者四價(jià)HPV 疫苗接種后效果，為制定接種人群規(guī)范提供科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，中國(guó)女性對(duì)HPV 疫苗的認(rèn)知度不高，有HPV 檢查史和/或治療史占接種人群的大部分，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HPV 陽(yáng)性或者發(fā)生HSIL 或LSIL 的患者也接種四價(jià)HPV 疫苗，甚至HPV16 亞型正在感染患者也接種四價(jià)HPV 疫苗，但對(duì)這部分患者接種后產(chǎn)生的抗體滴度，再次感染HPV 和發(fā)生宮頸病變情況需要嚴(yán)密隨訪，跟蹤報(bào)道。