SERPINC1基因突變致顱內(nèi)靜脈竇血栓形成1例

劉依然

（錦州醫(yī)科大學(xué)湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地 神經(jīng)內(nèi)科，湖北 襄陽(yáng) 441000）

腦靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis,CVT）是指由于多種病因引起的以腦靜脈回流受阻、常伴有腦脊液吸收障礙導(dǎo)致顱內(nèi)高壓為特征的特殊類型腦血管病。抗凝血酶是一種關(guān)鍵的內(nèi)源性抗凝血?jiǎng)淙狈κ茄ㄐ纬傻奈ｋU(xiǎn)因素。本文通過(guò)全外顯子組測(cè)序，確診了1 例由SERPINCl基因c1154-14G>A（編碼區(qū)第1154 號(hào)之前的第14 號(hào)核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤）剪切突變導(dǎo)致的顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，36 歲，因頭痛半月，再發(fā)加重2 d于2020 年8 月10 日就診于襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院，患者半月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，為持續(xù)性雙側(cè)顳枕部悶痛。服用鹽酸氟桂利嗪10 d 后，頭痛緩解，后停用。2 d 前無(wú)明顯誘因再發(fā)頭痛，伴惡心、嘔吐，感頸部僵硬。患者否認(rèn)發(fā)病前有呼吸或消化系統(tǒng)感染史。查體：神清、語(yǔ)利；顱神經(jīng)查體未見明顯異常，四肢肌力、肌張力正常，深淺感覺均正常，頸強(qiáng)2 橫指。

入院后檢查：降鈣素原<0.05 ng/mL，D-二聚體21.57 μg/mL，抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）56.8%，纖維蛋白原降解產(chǎn)物48.31 mg/L，白細(xì)胞18.71×109/L，中性粒細(xì)胞15.58×109/L。風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、血培養(yǎng)、血栓彈力圖（TEG）均未見明顯異常。影像學(xué)檢查：頭部CT 示上矢狀竇、直竇、橫竇、竇匯及乙狀竇走形區(qū)條狀高密度影，見圖1。頭部平掃+頭部血管成像（MR+MRV）示上矢狀竇、直竇、橫竇、竇匯及雙側(cè)乙狀竇未見顯影，見圖2。給予那曲肝素鈣抗凝、頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉抗感染等治療。2020 年8 月19 日復(fù)查MR+MRV 示：上矢狀竇、直竇、右側(cè)橫竇、右側(cè)乙狀竇、竇匯可見顯影，左側(cè)乙狀竇顯示不清，右側(cè)橫竇內(nèi)可見少許充盈缺損，血栓未完全恢復(fù)，見圖3。8 月25 日，全腦血管造影術(shù)示：靜脈期見上矢狀竇部分顯影欠佳，左側(cè)乙狀竇未見明顯顯影，余靜脈竇顯影未見明顯異常，見圖4。診斷為顱內(nèi)靜脈竇非膿性血栓形成。

圖1 入院時(shí)頭部CT

圖2 入院時(shí)頭部MR+MRV

圖3 第1 次復(fù)查頭部MR+MRV

圖4 治療后全腦血管造影

考慮患者遺傳因素可能性大，行全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)：SERPINC1基因發(fā)生c1154-14G>A（編碼區(qū)第1154 號(hào)之前的第14 號(hào)核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤）剪切突變。8 月28 日，患者頭疼減輕，辦理出院，囑繼續(xù)口服利伐沙班片治療，定期門診隨訪。三個(gè)月后，患者于11 月29 日復(fù)查頭部MR 及MRV 示：左側(cè)乙狀竇較前顯示清楚。繼續(xù)門診隨訪，見圖5。

圖5 第2 次復(fù)查頭部MR+MRV

2 討論

腦靜脈血栓（CVT）年發(fā)病率為（2～5）/100萬(wàn)，占所有卒中的0.5%～1%［1］，主要臨床表現(xiàn)為頭痛、癲癇和局灶性神經(jīng)功能障礙［2］。CVT 是多因素的，包括獲得性和遺傳性［3］。SERPINC1基因編碼一種名為ATⅢ的絲氨酸蛋白酶抑制劑。抗凝血酶是一種能使凝血因子失活的血漿抑制劑。參與凝血酶和Xa 因子的抑制［4-5］。SERPINC1具有高度保守的二級(jí)結(jié)構(gòu)和暴露的反應(yīng)中心環(huán)，它與蛋白酶活性位點(diǎn)相互作用抑制蛋白酶活性。ATⅢ具有較低的多態(tài)性，揭示了該分子對(duì)輕微遺傳缺陷的敏感性，任何錯(cuò)義突變都有可能導(dǎo)致抗凝血酶功能改變，截至2019 年已發(fā)現(xiàn)有420 種不同的SERPINC1基因突變導(dǎo)致遺傳性抗凝血酶缺乏［6］。這些突變大多數(shù)改變了抗凝血酶中的單個(gè)蛋白質(zhì)構(gòu)建塊，從而破壞其控制凝血的能力。MARTINEZ-MARTINEZ 等［7］報(bào)道，基因突變可影響抗凝血酶介導(dǎo)的構(gòu)象不穩(wěn)定的區(qū)域，導(dǎo)致與嚴(yán)重臨床表型相關(guān)的蛋白聚合。

Egeberg 于1965 年在一個(gè)靜脈血栓栓塞家族中首次描述了遺傳性ATⅢ缺陷。它很罕見，在一般人口中患病率為0.2%至0.02%［8-9］。ATⅢ缺乏主要表現(xiàn)特發(fā)性血栓形成和復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞，一些患者也表現(xiàn)為腸系膜靜脈血栓形成。其他如大腦竇和門脈也有報(bào)道［10-11］。臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度取決于缺陷的類型和突變的位置［12］。ATⅢ缺乏癥可分為兩型，Ⅰ型（絕對(duì)缺乏型），即血漿中活性和抗原水平均降低，Ⅱ型（結(jié)構(gòu)異常），即正常抗原水平與活性水平降低相關(guān)。Ⅱ型缺陷被進(jìn)一步分為反應(yīng)位點(diǎn)突變（Ⅱa 型）、肝素結(jié)合位點(diǎn)突變（Ⅱb 型）或多效性突變（Ⅱc 型）［13］。結(jié)合本文報(bào)道的突變位點(diǎn)，該患者屬于Ⅱa 型。對(duì)于家族中出現(xiàn)抗凝血酶缺乏癥的情況，應(yīng)早期行基因檢測(cè)明確是否存在致病突變。全外顯子測(cè)序的應(yīng)用有望發(fā)現(xiàn)新的靜脈血栓易感基因或致病基因，或在已知基因上確定致病突變［14］。

綜上，筆者的結(jié)果豐富了SERPINC1基因的變異譜，增加了對(duì)抗凝血酶缺陷分子背景的了解。腦靜脈血栓形成是一種罕見的臨床疾病，往往由于其模糊和非特異性的表現(xiàn)而難以識(shí)別。因此需要提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及診斷技術(shù)，對(duì)高危患者早期行基因檢測(cè)，有利于疾病的治療及預(yù)后。