康復(fù)新液治療對(duì)接受化療的非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)口腔黏膜炎的療效分析

陳青，于法明，劉月芬，劉傳文，李慎柯

（濮陽(yáng)油田總醫(yī)院 呼吸科，河南 濮陽(yáng) 457001）

肺癌目前是我國(guó)發(fā)病率和死亡率均排名最高的惡性腫瘤，根據(jù)最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，目前肺癌在我國(guó)每年新發(fā)病例為81.6 萬(wàn)，每年新增死亡病例為71.5 萬(wàn)［1］。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的類型，約占比85%，因此，每年中國(guó)新增NSCLC 患者將近69.4 萬(wàn)［2］。雖然近年來(lái)NSCLC 治療領(lǐng)域取得很多突破性的研究進(jìn)展，免疫治療和靶向治療為不同分子生物學(xué)亞型的NSCLC 均帶來(lái)了顯著的生存獲益［3］。然而，傳統(tǒng)的化療仍然在突變基因野生型的NSCLC 患者中具有重要的治療地位，尤其是鉑類為基礎(chǔ)的雙藥方案仍然在臨床上具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值［4］。然而，化療引起的不良反應(yīng)相對(duì)于靶向藥物和免疫治療藥物來(lái)說(shuō)也相對(duì)更多。除了最常見(jiàn)的血液學(xué)毒性，化療引起的口腔黏膜炎（oral mucositis,OM）也較為常見(jiàn)并且在一定程度上降低了患者的生活質(zhì)量［5］。既往的研究［6］結(jié)果表明結(jié)果常規(guī)化療的患者有大約20%～40%的患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的OM。因此，OM 在接受化療的患者中較為為常見(jiàn)并在一定程度上影響患者的生活質(zhì)量。所以，對(duì)于OM 的防治和管理就變得尤為重要［7］。

目前臨床上傳統(tǒng)的治療OM 的方案為維生素B2和維生素C 的治療方法，這些方案對(duì)口腔潰瘍具有一定的控制作用，但對(duì)于化療引起的較為嚴(yán)重的口腔黏膜炎則作用有限［8］。康復(fù)新液為美洲大蠊干燥蟲(chóng)體的乙醇提取物，具有通利血脈，養(yǎng)陰生肌的作用，既往研究表明康復(fù)新液可以對(duì)接受同步放化療的鼻咽癌患者出現(xiàn)的口腔潰瘍具有積極的治療意義［9］。然而，目前康復(fù)新液在非小細(xì)胞肺癌患者中化療引起的OM 的療效方面尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究旨在探討化療引起的OM 的NSCLC 患者接受康復(fù)新液治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017 年5 月至2020 年10 月在濮陽(yáng)油田總醫(yī)院呼吸科接受化療并出現(xiàn)OM 的NSCLC 患者作為研究對(duì)象，根據(jù)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）對(duì)OM 患者分級(jí)并選取不同的治療方案，再對(duì)患者后續(xù)的治療方案和其他情況整理分析。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為NSCLC 并接受了化療；②出現(xiàn)了化療引起的不同級(jí)別的口腔潰瘍或口腔黏膜炎；③其它系統(tǒng)未見(jiàn)重度并發(fā)癥；④化療前后生化全項(xiàng)、血常規(guī)無(wú)明顯異常；⑤采用康復(fù)新液或維生素B2和維生素C 治療OM 的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腎、肝、心臟等器官功能不全者；②使用激素和免疫抑制劑者；③使用其它對(duì)口腔黏膜炎產(chǎn)生作用的藥物；④使用鎮(zhèn)痛藥物治療的患者。最終，在研究周期中連續(xù)性地納入了60 例接受康復(fù)新液治療的NSCLC 患者作為試驗(yàn)組，58例采用維生素B2和維生素C 治療的NSCLC 患者作為對(duì)照組。

1.2 治療方案

患者接受了化療方案進(jìn)行抗腫瘤治療后出現(xiàn)了不同級(jí)別的OM，針對(duì)不同級(jí)別的OM 的治療方案分別為：實(shí)驗(yàn)組患者用清水漱口，行10 s 左右康復(fù)新液15 mL（湖南科倫制藥有限公司，批號(hào)：M1204191）的含漱，每日三次。康復(fù)新液在口腔中與黏膜創(chuàng)面充分接觸，再將其咽下，服用后30 min 內(nèi)不要喝水，連續(xù)治療一周。對(duì)照組患者采取每日三次口服維生素B2的治療，一次服用10 mg，同時(shí)每日三次口服維生素C，一次300 mg，同樣連續(xù)治療一周。

此外，兩組患者給予相同的護(hù)理：根據(jù)患者口腔潰瘍的不同情況和具體病情再給予其他改善情況的治療。根據(jù)CTCAE 的標(biāo)準(zhǔn)將口腔潰瘍程度劃分為4 類。此外，患者接受化療的過(guò)程中密切觀察患者的病情發(fā)展趨勢(shì)，結(jié)合具體情況對(duì)應(yīng)地采取措施。根據(jù)診斷的不同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不同程度的干預(yù)。口腔黏膜內(nèi)若出現(xiàn)紅色斑點(diǎn)，有疼痛感，但不會(huì)影響日常的進(jìn)食。叮囑患者多注意口腔的清潔，堅(jiān)持科學(xué)的漱口，多飲用白開(kāi)水，多吃蔬菜水果以補(bǔ)充維生素和體內(nèi)缺乏的微量元素，從而從飲食上確保患者的營(yíng)養(yǎng)及其他元素補(bǔ)充。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

主要根據(jù)CTCAE 的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為4個(gè)等級(jí)：①Ⅰ級(jí)：有輕微紅斑，疼痛程度較輕，沒(méi)有潰瘍情況，不影響患者日常進(jìn)食；②Ⅱ級(jí)：口腔黏膜紅斑較為明顯，疼痛感比較重，潰瘍情況出現(xiàn)但范圍不大，只能進(jìn)食半流質(zhì)；③Ⅲ級(jí)：口腔黏膜潰瘍面積較大，疼痛感加劇，只能進(jìn)食流質(zhì)；④Ⅳ級(jí)：口腔黏膜劇烈疼痛，潰瘍有加深趨勢(shì)且已成大面積，患者無(wú)法進(jìn)食［10］。口腔黏膜受到的疼痛程度同樣根據(jù)CTCAE 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)對(duì)癥狀的觀察和評(píng)分確立疼痛程度：0 度：無(wú)痛（0 分）；Ⅰ度：輕微疼痛（1～3 分）；Ⅱ度：重度疼痛、睡眠質(zhì)量受影響（4～6 分）；Ⅲ度：重度疼痛并且難以入睡（7～10 分）。

OM 的緩解情況及疼痛的情況統(tǒng)一由科室的護(hù)師每天進(jìn)行評(píng)價(jià)記錄。治療前記錄患者基線的OM級(jí)別和疼痛級(jí)別，治療后記錄緩解程度最佳的OM級(jí)別和疼痛級(jí)別。主要的評(píng)價(jià)治療為化療引起的OM 采用康復(fù)新液或維生素治療后的OM 發(fā)生率的變化和發(fā)生級(jí)別的變化，次要觀察指標(biāo)為治療過(guò)程中口腔疼痛的變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)量資料用中位（范圍）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線臨床資料比較

納入研究的118 例出現(xiàn)OM 的NSCLC 患者基線臨床資料，見(jiàn)表1。兩組基線臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

表1 兩組基線臨床資料比較

2.2 治療前后兩組患者口腔黏膜炎緩解情況比較

如表2 所示，用藥前兩組患者口腔黏膜炎各等級(jí)人數(shù)占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.003,P=0.953），用藥后兩組患者的3～4 級(jí)OM 發(fā)生率均降低（P<0.05）。試驗(yàn)組1～2 級(jí)和3～4 級(jí)OM 的下降程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.10,P=0.004）。此外，結(jié)果如圖1 所示，治療后試驗(yàn)組所有級(jí)別OM 發(fā)生率為56.6%，對(duì)照組所有級(jí)別OM 發(fā)生率為84.5%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.94,P=0.001）。

圖1 治療后試驗(yàn)組和對(duì)照組所有級(jí)別OM 發(fā)生率比較

表2 治療前后兩組患者的口腔黏膜炎分級(jí)情況 ［n(%)］

2.3 治療前后疼痛癥狀的緩解情況

患者接受治療前，試驗(yàn)組和對(duì)照組疼痛癥狀的發(fā)生率分別為41.7% 和43.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.875）。接受治療后兩組患者的疼痛癥狀均有不同程度的緩解，試驗(yàn)組和對(duì)照組疼痛癥狀的發(fā)生率分別降至13.3% 和31.0%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.38,P=0.020）。見(jiàn)圖2。

圖2 治療前后試驗(yàn)組和對(duì)照組疼痛癥狀發(fā)生率比較

3 討論

本研究通過(guò)回顧性整理分析，探討了康復(fù)新液和傳統(tǒng)的維生素治療方案對(duì)接受化療的NSCLC患者引起OM 的療效分析，結(jié)果表明了康復(fù)新液比維生素方案在化療引起的OM 上具有更好的抗炎和鎮(zhèn)痛作用。本研究提供了真實(shí)世界中的康復(fù)新液在OM 治療上的療效數(shù)據(jù)，為化療引起的OM的治療提供了可選的治療方案。

在NSCLC 治療領(lǐng)域，雖然近年來(lái)隨著免疫治療的Keynote-042 和Keynote-024 研究結(jié)果的報(bào)道，去化療的治療趨勢(shì)越來(lái)越明顯［11］。然而，由于免疫治療目前有效率相對(duì)較低，可從免疫治療獲益的人群仍然相對(duì)有限［12］。因此，化療在晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療中仍然具有重要的治療地位。然而患者接受化療進(jìn)行抗腫瘤治療中口腔黏膜發(fā)炎也相對(duì)比較常見(jiàn)，癥狀較輕的患者口腔黏膜疼痛，較重的患者則影響日常進(jìn)食，飲水和說(shuō)話交流也很困難。這在很大程度上嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量［13］。隨著醫(yī)學(xué)水平的提高，大量針對(duì)口腔黏膜疾病的治療儀器和藥物被研發(fā)。然而，對(duì)于OM 的癥狀緩解和疼痛改善方面則不盡如人意。

康復(fù)新液由大蠊經(jīng)過(guò)干燥處理后的蟲(chóng)體，一種美洲生物的乙二醇提取物中獲得，其功效機(jī)制復(fù)雜。既往的研究結(jié)果表明康復(fù)新液發(fā)現(xiàn)其具有消淤去腫和解毒生肌的功效。并在一定程度上促進(jìn)組織細(xì)胞的新陳代謝和增值分化，使壞死組織被排泄清除，有利于口腔內(nèi)潰瘍及創(chuàng)面的自我愈合和消除炎癥［14］。與此同時(shí)康復(fù)新液中含有多元醇，可以促生長(zhǎng)因子和多種用于合成蛋白質(zhì)的氨基酸等活性物質(zhì)，有利于潰瘍面愈合。本研究的結(jié)果表明康復(fù)新液在針對(duì)3～4 級(jí)的OM 癥狀緩解方面具有非常明顯的作用，使用康復(fù)新液治療后3～4 級(jí)的OM 從35% 下降到15%，這和既往白洪芳等［15］研究結(jié)果類似。白洪芳等的研究納入了240 例鼻咽癌放療所致口腔黏膜炎的患者，結(jié)果表明康復(fù)新液比復(fù)方硼砂含漱液可以顯著改善OM的癥狀，延緩OM 出現(xiàn)的時(shí)間并在一定程度上減輕患者的疼痛癥狀，尤其是在3～4 級(jí)的患者中康復(fù)新液的作用更為明顯。這和本研究的發(fā)現(xiàn)基本一致。

本研究中對(duì)照組使用的是維生素B2，也稱為核黃素，微溶于水，是人體內(nèi)酶類等活性物質(zhì)的重要組成部分［16］。當(dāng)缺乏維生素B2時(shí)，體內(nèi)生物氧化過(guò)程發(fā)生紊亂，出現(xiàn)的臨床癥狀以口腔和眼部以及外生殖器的炎癥為主［17］。因此，適當(dāng)補(bǔ)充維生素B2可有效改善口腔潰瘍的癥狀。而維生素C 可促進(jìn)膠原蛋白的合成，促進(jìn)血膽固醇的排泄，預(yù)防牙齦出血和萎縮，增強(qiáng)人體免疫力從而有利于創(chuàng)口自我愈合等［18］。口腔黏膜發(fā)生炎癥時(shí)，口腔黏膜細(xì)胞對(duì)于維生素B2和維生素C 的攝入不足，因此，口服維生素用藥在臨床中用于治療OM 也比較常見(jiàn)。本研究對(duì)照組中采用維生素B2和維生素C 的療法，結(jié)果也表明該方案對(duì)于OM 癥狀的改善和疼痛的緩解也具有一定的作用，這和既往姜敏等［19］研究結(jié)果類似，該研究納入74 例接受放療的鼻咽癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)核黃素可以在一定程度上改善OM 的癥狀和緩解部分疼痛。

當(dāng)然，本研究也有部分局限性。首先研究設(shè)計(jì)為回顧性分析，納入的患者均是常規(guī)臨床治療路徑的患者，有一些偏倚無(wú)法避免。其次，研究納入的NSCLC 患者只有118 例，樣本量相對(duì)較少。不過(guò)本研究還是相對(duì)充分地評(píng)價(jià)了康復(fù)新液對(duì)于OM 的治療作用，對(duì)于因化療引起的NSCLC患者中OM 的治療具有一定的借鑒意義。未來(lái)尚需要大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證康復(fù)新液在OM 上的治療價(jià)值。