血清8-iso-PGF2α、FGF21水平在子癇前期患者中的表達及對妊娠結局的影響

劉光虹，張麗麗，邵志萍

（鄭州人民醫院 婦產科，河南 鄭州 450000）

作為妊娠期常見合并癥，子癇前期可對患者的心、肝、腎、腦等重要臟器造成損傷，導致胎兒宮內缺氧、嚴重生長受限等不良妊娠結局發生，對患者及胎兒的健康造成巨大的威脅［1］。因此，尋找特定標志物判斷子癇前期患者病情，對預測不良妊娠結局十分重要。現階段，子癇前期的發病機制尚不明確，但有研究［2］指出，子癇前期的發病可能與炎癥反應、內皮功能障礙及氧化應激反應有關。作為新型脂肪細胞因子，成纖維細胞生產因子21（fibroblast growth factor 21,FGF21）可參與機體脂質代謝、胰島素抵抗及氧化應激的發生及發展［3］。并有研究［4］指出，妊娠期糖尿病患者產后外周血FGF21 呈異常表達狀態。而8-異前列腺素F2α（8-isoprostaglandins F2α,8-iso-PGF2α）是氧自由基攻擊細胞膜上的花生四烯酸形成的穩定產物，研究證實8-iso-PGF2α 可顯著反映妊娠期糖尿病患者體內氧化/抗氧化狀態［5］。而妊娠期糖尿病也是妊娠期常見并發癥之一，由此，猜測血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平的異常表達可能也參與了子癇前期的發生及發展，并導致不良妊娠結局的發生。基于此，本研究將重點觀察血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平在子癇前期患者中的表達及對妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年12 月至2020 年12 月在鄭州人民醫院接受治療且發生不良妊娠結局的45例子癇前期患者資料，納入不良組，并選取同期在醫院接受治療且未發生不良妊娠結局的45 例子癇前期患者資料作為正常組。納入標準：①符合《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》［6］子癇前期的診斷標準；②均接受休息、解痙、鎮靜、降壓及利尿治療；③自然受孕、單胎妊娠；④資料完整，包括一般資料及血清指標檢驗資料；⑤輕度子癇前期。排除標準：①合并惡性腫瘤；②合并其他妊娠期疾病；③存在重要臟器功能受損，如心、肝、腎；④合并妊娠期糖尿病。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 妊娠結局評估方法 查閱患者入院至分娩時的基線資料，參照《婦產科學（第9 版）》［7］，統計全部入選者妊娠結局（流產、死胎、嚴重胎兒生長受限、產后出血、羊水污染、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征；若患者或胎兒同時發生不良妊娠結局，將其視為1 例），將發生不良妊娠結局的患者納入不良組，剩余患者納入正常組。

1.2.2 基線資料統計方法 設計基線資料填寫表，詳細填寫兩組患者的基線資料，包括年齡、分娩時孕周、體質量指數（body mass index,BMI）［BMI=體重（kg）/身高（m）2］、孕次、入院時舒張壓以及入院時收縮壓。其中舒張壓及收縮壓使用美國諾瓦生物醫學Prime 全自動血氣分析儀測定，均測量兩次，且至少間隔4 h，取平均值。

1.2.3 血清指標檢測方法 采集兩組患者入院時空腹靜脈血3～5 mL，采用TG16A-WS 臺式高速微量離心機（上海盧湘儀離心機儀器有限公司）3 000 r/min 離心10 min，離心半徑為15 cm，分離上層血清，采用上海酶聯免疫生物科技有限公司生產試劑盒以酶聯免疫吸附法測定患者的血清FGF21、8-iso-PGF2α、采用日本Sysmex XE2100 型全自動生化分析儀測定血清肌酐（serum creatinine,Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）水平。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行數據處理，全部計量資料均經Shapiro-Wilk 正態性檢驗，符合正態分布以均數±標準差（）表示，組間用獨立樣本t檢驗，采用雙變量Pearson 直線相關性分析子癇前期患者血清8-iso-PGF2α 與FGF21 水平之間的相關性；采用Logistic 回歸分析檢驗血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平與子癇前期患者不良妊娠結局關系；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線，并計算曲線下面積（area under curve,AUC），檢驗血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平對子癇前期患者不良妊娠結局風險的預測價值。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良組與正常組基線資料比較

不良組與正常組血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平比較，差異有統計學意義（P<0.05），組間年齡、分娩時孕周、BMI、入院時舒張壓、入院時收縮壓、入院時Scr、入院時BUN 水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 不良組與正常組基線資料比較（n=45,）

表1 不良組與正常組基線資料比較（n=45,）

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 子癇前期患者血清8-iso-PGF2α 與FGF21水平之間的相關性分析

采用雙變量Pearson 直線相關性分析結果顯示，子癇前期患者血清8-iso-PGF2α 與FGF21 水平之間呈正相關（r=0.567,P<0.001）。相關性散點圖見圖1。

圖1 子癇前期患者血清8-iso-PGF2α 與FGF21 水平之間的相關性散點圖

2.3 血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平與子癇前期患者發生不良妊娠結局關系的回歸分析

將子癇前期患者入院時血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平作為自變量，將患者妊娠結局情況作為因變量（1=不良，0=正常），經Logistic 回歸結果顯示，子癇前期患者入院時血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平的異常表達與不良妊娠結局有關，二者過表達可能是子癇前期患者發生不良妊娠結局的風險因子（O^R>1,P<0.05）。見表2。

表2 血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平與子癇前期患者不良妊娠結局關系的回歸分析結果

2.4 血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平對子癇前期患者發生不良妊娠結局風險的預測效能分析

將子癇前期患者入院時血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平作為檢驗變量，妊娠結局情況作為因變量（1=不良，0=正常），繪制ROC 曲線圖（見圖2），結果顯示，入院時血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平預測子癇前期患者不良妊娠結局的AUC 均>0.80，預測價值較為理想，且以聯合預測價值最高。對應最佳閾值、特異度、靈敏度及約登指數，見表3。

圖2 血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平對子癇前期患者不良妊娠結局風險的預測效能的ROC 曲線圖

表3 血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平對子癇前期患者不良妊娠結局風險的預測效能分析結果

3 討論

現階段，臨床尚無有效治療子癇前期的方法，若患者病情嚴重，可導致嚴重胎兒生長受限、產后出血、羊水污染等多種不良妊娠結局［8］。因此，早期尋找一種能夠預測子癇前期患者發生不良妊娠結局的指標尤為必要。

研究［9］指出，血管內皮損傷和自由基的脂質過氧化反應是子癇前期的主要病理機制。作為自由基脂質過氧化的特異性產物，8-iso-PGF2α 是造成氧化應激爆發的主要原因之一［10］。并有研究［11］證實，8-iso-PGF2α 是評估機體氧化/抗氧化狀態的準確指標，其表達可隨著機體氧化應激狀態的改變而發生改變。作為成纖維細胞生長因子的超家族成員之一，FGF21 主要由肝臟分泌，也可在胰腺、脂肪、腦神經元、心臟中分泌，是機體內糖脂代謝和體重平衡的重要調節因子［12-13］。研究［14］指出，子癇前期患者外周血FGF21 水平表達異常。由此，猜測血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平可能與子癇前期患者發生不良妊娠結局有關，或是子癇前期患者發生不良妊娠結局的主要因子。

本研究結果顯示，不良組血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平高于正常組，初步說明血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平在不同妊娠結局的子癇前期患者中表達各異，可能與子癇前期患者發生妊娠結局有關。且以上推測均在進一步的回歸分析被證實，進一步分析血清8-iso-PGF2α、FGF21 異常表達參與子癇前期患者發生不良妊娠結局的可能原因如下：8-iso-PGF2α 為前列腺素異構體，為脂質過氧化產物，若在入院時子癇前期患者8-iso-PGF2α 水平出現過表達，說明患者機體氧化/抗氧化狀態失衡，可加重胎盤供血不足，增加不良妊娠結局風險［15-16］。而FGF21 為脂肪細胞因子，可參與機體的氧化應激、胰島素抵抗及氧化應激，若子癇前期患者在入院時FGF21 水平呈高表達，說明此時患者脂質代謝異常嚴重，脂質過氧化作用明顯增強，使炎性因子分泌增加，血管內皮受損，加重病情進展，增加不良妊娠結局風險［17-18］。

最后本研究對各指標預測子癇前期患者發生不良妊娠結局風險繪制了ROC 曲線，結果顯示，入院時血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平預測子癇前期患者發生不良妊娠結局的AUC 均>0.80，預測價值較為理想，且以聯合預測價值最高。上述結果表明，子癇前期患者入院時8-iso-PGF2α、FGF21水平的異常表達不僅與子癇前期患者發生妊娠結局有關，且可用于預測患者發生不良妊娠結局風險。上述結果也表明，為未來子癇前期患者的治療提出建議，可在患者入院時測定血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平，若二者異常過表達，可能提示不良妊娠結局高風險，對此可為患者采取積極且合理的對癥治療，減少高膽固醇、高熱量飲食，保持適當運動，或可能對改善子癇前期患者的妊娠結局有幫助。此外，本研究還對子癇前期患者血清8-iso-PGF2α 水平與FGF21 水平之間進行相關性分析，結果顯示，子癇前期患者血清8-iso-PGF2α 與FGF21 水平之間呈正相關，說明二者可能相互作用、共同影響子癇前期患者的妊娠結局，這可能與二者均參與了子癇前期患者的脂質代謝有關，但具體機制尚未明確，未來仍需進一步研究驗證。

綜上所述，血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平的過表達可能與子癇前期患者不良妊娠結局有關，可考慮在子癇前期入院時測定血清8-iso-PGF2α、FGF21 水平，指導治療分方案的合理調整，以改善患者妊娠結局。