生物醫用鎂基金屬材料研究現狀與應用進展

尚磊 上海康德萊醫療器械股份有限公司 （上海 201803）

內容提要：鎂及鎂合金作為一種經濟型生物醫用金屬材料具有與生物體接近的力學性能，且具有良好的生物相容性和生物可降解性，同時易于加工成型，在血管腔道、非血管腔道、骨科、外科及口腔科領域具有廣闊的應用前景。鎂合金是一種具有廣泛臨床應用價值的功能材料，文章分析了鎂合金的優劣勢、應用領域、面臨問題以及解決方法。

生物醫用材料（Biomedical Materials）指的是以醫療為目的，用于與組織接觸以形成功能的無生命的材料，是用來對生物體進行診斷、治療、修復或替換其病損組織、器官或增進其功能的材料[1,2]。隨著科學技術的進步和對材料科學的不斷探索，生物醫用材料已經是集材料學、生物學、化學等眾多學科的交叉學科，也是近幾年國內外研究的重點和熱點學科[3]。鎂及鎂合金作為一種經濟型生物醫用金屬材料具有與生物體接近的力學性能，具有良好的生物相容性和生物可降解性，且易于加工成型，在血管腔道、非血管腔道、骨科、外科及口腔科領域具有廣闊的應用前景。本文對生物醫用材料的發展進行闡述，著重探討鎂合金的優劣勢、應用領域、面臨問題以及解決方法。

1.生物材料的發展歷程

生物醫用材料的發展主要經歷了惰性生物材料階段、活性生物材料階段、功能生物材料階段三大階段[4]。惰性生物醫用材料具有與人體組織相當的物理特征，并且可以降低對人體的毒副作用，但這些材料具有顯著的應力遮擋效應及較差的生物相容性的缺點，在臨床應用受到嚴重制約；活性生物醫用材料具有與人體組織更接近的生物力學性能和良好的生物相容性，率先應用在口腔科及骨科的修復手術中，但這些材料具有低溫性能較差，力學性能與人體組織不匹配，易發生斷裂破壞，強度和韌性都不能滿足臨床上的要求，致使其應用受到限制；功能材料主要以可降解/吸收材料為典型代表，具有在植入人體后逐漸被腐蝕降解被人體吸收，最終由人體新生組織所替代的優勢受到醫學領域的高度關注，生物材料的發展歷程見表1所示。

表1.生物材料的發展歷程

2.鎂基金屬性質

2.1 鎂基金屬的優勢

2.1.1 鎂基金屬力學性能

鎂基金屬具有良好的力學性能，相比于不銹鋼及鈦合金，鎂基金屬的彈性模量、密度與人體骨骼組織更為接近并且具有相似的機械性能，在植入人體后能最大限度的減少應力遮擋效應，植入人體后穩定性更佳；并且具有良好的導熱性及無磁性，增大患者后期診療范圍，不同醫用植入材料的力學性能對比見表2[5]。

表2.不同醫用植入材料的力學性能對比

2.1.2 鎂基金屬生物相容性

鎂是參與人體物質合成和新陳代謝的必要物質，在人體中的正常含量是25g，血清中正常的鎂濃度為3.6～6.0mg，參與蛋白質合成、提高人體多種酶活性、調節神經肌肉和中樞神經系統及調節體溫等活動，是人體必不可少的非微量元素，成年人鎂的日攝入量為300mg左右[6-8]。鎂合金具有極低的標準電極電位的鎂很容易被人體體液中組織吸收并排除體外，因此鎂是很有潛力的生物相容性金屬材質。大量研究表明，鎂對動物的免疫循環及生理系統未出現負面影響；Witte等[9]研究表明，鎂的種植體表面有更多的鈣磷酸鹽形成并且周圍骨量增加，表明鎂提高了骨細胞活性并誘導骨生長；Kupetsky等[10]的研究表明鎂可以有效降低人體血液中膽固醇含量，防止動脈硬化及心肌梗死。

2.1.3 鎂基金屬生物可降解性

鎂是一種低標準電位（-2.37V）的活潑金屬，表面的氧化膜疏松多孔，不能對基體不能有效防腐蝕。根據Pilling-Bedworth原理，鎂合金的表面成形的氧化物膜的PB比只有0.84，因此不能形成有效的保護膜。并且在負責的生物體環境中，在作為植入體長期和體液接觸過程中，體液中含有的氯離子及酸性離子對鎂合金具有侵蝕作用，尤其當氯離子濃度較高時，對鎂合金具有較強的破壞性，鎂基金屬在人體中的電化學腐蝕具體反應見公式（1）、公式（2）、公式（3）[11]。

由上述公式可知，當氯離子濃度較高時，氯離子可以將鎂合金表面降解產物Mg（OH）2及Mg氧化物轉化成MgCl2，降解產物的轉化提高了基體表面活性，失去了減緩腐蝕的作用[12]；此外，生物基體中的蛋白質、氨基酸、各種活性酶等均對鎂合金有腐蝕甚至加速腐蝕作用，絕大多數的鎂合金在植入人體后，在組織自愈之前已經完成降解失去相關性能，這也是主要限制鎂合金使用的關鍵因素[13]。

2.2 鎂基金屬的缺點

鎂基金屬具有較高的降解速率，過快的降解速率會嚴重影響作為骨填充物的鎂基金屬的固定支撐作用，這主要是因為鎂基金屬的降解速率大于人體的骨組織修復速度；降解過快的同時會有過量的氫氣和鎂離子產生，來不及釋放的氫氣會形成氣泡，在一定程度上影響植入體周圍的生理環境和人體恢復，過量釋放的鎂離子在超出人體正常范圍，生物基體也會出現肌肉麻痹、低血壓等癥狀[14,15]。

3.鎂基金屬臨床應用

3.1 血管領域應用

血管阻塞一直是影響人類生命健康的嚴重威脅，在心腦血管及外周血管領域的發病率逐年呈上升趨勢，血管內支架術已經廣泛成熟應用于治療冠狀動脈、腦血管及外周血管阻塞疾病。現階段臨床常用的金屬支架均具有不可降解能力，即化學惰性，長期存在人體血管中金屬支架會導致血管內表皮化延遲、支架內再狹窄、術后靠藥物抗血小板治療等缺陷。鎂基金屬具有良好的力學性能和生物相容性，在達到擴張血管的同時，克服永久植入所帶來的一系列并發癥，同時為病變的二次治療提供可能。與聚合物支架相比，鎂合金支架具有體積小、力學性能好、無額外鎖定機制等優勢。世界首例鎂合金可降解支架由德國biotronik公司通過激光雕刻技術對WE43鎂合金材料進行雕刻加工成冠狀動脈支架，主要用于經球囊擴張達到擴張血管保持血流暢通的作用，在臨床方面表現出良好的力學性能和生物相容性。Heublein等[16]在動物實驗家豬冠狀動脈內植入AE21鎂合金支架，研究表面該支架6個月后有50%的質量損失，沒有發血管炎癥，血管可再內皮化，這項研究也證明了鎂合金支架作為植入物的可行性和安全性[16]。Peeters等[17]對下肢嚴重缺血的20例患者植入了WE43支架，未發現有炎癥或生物毒性等不良影響。

3.2 骨科領域應用

鎂合金材料具有良好的生物相容性，并且與人體骨密度和彈性模量接近，可有效避免應力遮擋效應，鎂合金材料的腐蝕降解性能可有效避免二次手術給患者的帶來的經濟負擔及治療痛苦，這樣的特性使鎂基金屬成為最有前景的新型骨科醫用材料。早在1932年，Erdmann N等[18]采用純鎂骨釘治療肱骨踝上骨折，臨床未發現并發癥及組織疼痛，1年內骨釘完全降解消失[17]。隨后利用純鎂骨釘和骨板治療肱骨骨折，3周后骨板完全降解，骨折線消失。Tan L等[19]利用AZ31B鎂合金作為骨內植入物研究發現該金屬在生物降解方面具有良好的效果，具有臨床應用研究前景。張廣道[20]利用AZ31B鎂合金骨修復支架植入兔下顎骨，手術后8周發現，骨板周圍包裹了一層纖維結締組織，組織被分離后骨板的邊緣已經被新生骨組織所填充。

3.3 普外科領域的應用

目前在普外科領域，支架已經廣泛應用于腸道植入術、膽道植入術以及食道植入術，這些支架大都是金屬合金材質，如SUS、NITI、PtIr等，這些金屬支架一旦植入需要永久置入人體管道組織，長期的存放會造成嚴重的慢性炎癥、管道內壁纖維化以及炎癥等副作用。鎂合金支架具有良好的力學支撐性能、可降解性以及生物相容性，置入人體管道能提供短暫的有效職稱效應，并且避免了因為長期置入對人體的危害及副作用，具有廣闊的應用前景。

3.4 口腔科領域的應用

鎂及鎂合金金屬具有更接近人體的骨密度和彈性模量，是最輕質的金屬工程結構材料，具有良好的鑄造性和切削加工性，可以通過精密鑄造、擠壓、沖壓和機械加工等方式獲得所需要的形狀，并且易于回收、無污染[21,22]；并且鎂合金具有生物活性、介導成骨作用及生物相容性等優勢，其降解產物鎂離子可以促進鈣磷和膠原蛋白的沉積，促進成骨反應，材料表面含有鎂離子又可以促進骨細胞的附著，因此在口腔種植、口腔整形及修復、口腔頜面外科等方面具有廣闊的應用前景。

4.鎂合金金屬應用問題及未來研究

4.1 臨床應用問題

目前鎂及鎂合金作為生物醫用材料的應用很受限制，主要還是因為鎂合金作腐蝕速度過快，植入后在沒有得到組織完全愈合之前就已失去力學性能，并且在降解過程中伴隨氣體產生，當組織不能及時排除氣體時，會造成炎癥等并發癥；降解過快也會導致更多的鎂離子存于組織，導致局部組織pH過高，從而引起人骨成型蛋白-2分泌過量，激活破骨細胞，導致溶骨現象。

4.2 解決方法

提高鎂及鎂合金的耐腐蝕性，控制降解速率是有效改善鎂合金臨床應用的有效方法，主要有：材料合金化、變形加工、非晶化及表面改性。盡管合金化和變形加工工藝都可以明顯改善鎂合金的耐腐蝕性，但是，其耐腐蝕能力還不能滿足植入材料的實際要求，非晶態鎂合金的塑性遠比晶態的差。因此，表面改性研究成為醫用鎂合金訂單應用關鍵和研究重點。

5.小結與展望

①鎂合金電磁屏蔽能力強、良好的鑄造性和切削加工性能并且以回收、無污染等優勢，是最輕質的金屬工程結構材料；②鎂合金金屬具有優異的力學性能、生物相容性和可降解性，相較與其他金屬合金，不但更經濟并且是一種具有巨大潛力的生物醫用金屬材料；③鎂合金過快的降解速度和降解過程的安全性是影響鎂合金在臨床應用的主要壁壘，主要是過快的降解速度會產生過高的鎂離子濃度、降解過程伴隨氣體生產以及在組織愈合之前失去了力學性能等缺陷；④材料合金化、加工工藝、非晶化和表面改性是有效提高鎂合金耐腐蝕方法，需要結合力學性能、降解速率、工藝成本等因素綜合考慮；⑤為了讓鎂合金在臨床得到更廣泛的使用，需要進一步在降解過程的精準性、降解機制、降解動力學分析、體外與體外降解評價機制及降解過程安全性等方面進一步研究。