基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)探討桑梅止咳顆粒治療COPD的作用機制

孫寧 于文曉 袁芳

〔摘要〕 目的 分析桑梅止咳顆粒的有效活性成分及其治療慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）的分子機制。方法 分別通過TCMSP數(shù)據(jù)庫、SymMap數(shù)據(jù)庫、GeneCards數(shù)據(jù)庫查找桑梅止咳顆粒中12味中藥的有效活性成分及其靶點蛋白和人類COPD相關(guān)的作用靶點，構(gòu)建有效活性成分-疾病靶點的網(wǎng)絡(luò)圖;蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)通過STRING數(shù)據(jù)庫進行構(gòu)建，通過Metascape數(shù)據(jù)庫進行GO和KEGG富集分析;最后使用分子對接技術(shù)對有效活性成分和靶點進行驗證。結(jié)果 經(jīng)過篩選，桑梅止咳顆粒中的槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、木犀草素等多個關(guān)鍵活性成分，可能通過作用于白介素6（interleukin-6， IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1 beta， IL-1β）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）、髓過氧物酶（myeloperoxidase， MPO）、有絲分裂原激活蛋白激酶14（mitogen-activated protein kinase 14， MAPK14）等核心基因表達的蛋白參與桑梅止咳顆粒的治療。KEGG 富集分析所涉及的通路包括IL-17信號通路（IL-17 signaling pathway）、谷胱甘肽代謝（glutathione metabolism）、Th1和Th2細(xì)胞分化（Th1 and Th2 cell differentiation）、HIF-1信號通路（HIF-1 signaling pathway）、趨化因子信號通路（chemokine signaling pathway）等。選取關(guān)鍵活性成分槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇和PPI核心基因IL-6、TNF、MAPK14進行分子對接。IL-6與槲皮素、山柰酚和β-谷甾醇的對接能分別為-4.83、-5.74、-4.89 kJ/mol;TNF與槲皮素、山柰酚和β-谷甾醇的對接能分別為-7.69、-8.57、-7.21 kJ/mol;MAPK14與槲皮素、山柰酚和β-谷甾醇的對接能分別為-5.0、-5.5、-5.68 kJ/mol。結(jié)論 桑梅止咳顆粒可通過多成分、多靶點、多通路的復(fù)雜作用機制發(fā)揮抗炎作用，進而對COPD起到治療作用。

〔關(guān)鍵詞〕 桑梅止咳顆粒;慢性阻塞性肺疾病;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對接;作用機制

〔中圖分類號〕R285.5 ? ? ? 〔文獻標(biāo)志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.12.016

Molecular Mechanism of Sangmeizhike Granule in Treating COPD Based on

Network Pharmacology and Molecular Docking

SUN Ning1， YU Wenxiao2*， YUAN Fang3

（1. Beijing First Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Beijing 100026， China;

2. Department of Andrology， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China;

3. Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100069， China）

〔Abstract〕 Objective To analyze active components and molecular mechanism of Sangmeizhike Granule in treating chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods The TCMSP database， SymMap database and GeneCards database were used to screen out potential active substances and the targets related to human COPD separately; the network of active substances and disease targets was pictured; protein-protein interaction （PPI） network was built by STRING database platform; GO enrichment analysis and KEGG enrichment analysis were analyzed by Metascape database. Finally， molecular docking technology was used to verify the active ingredients and targets. Results After screening， many key components in Sangmeizhike Granule might be effective for COPD treatment through interleukin-6 （IL-6）， interleukin-1 beta （IL-1β）， tumor necrosis

factor （TNF）， myeloperoxidase （MPO）， mitogen-activated protein kinase 14 （MAPK14）， namely quercetin， kaempferol， beta-sitosterol， luteolin etc. KEGG enrichment analysis results included IL-17 signaling pathway， glutathione metabolism， Th1 and Th2 cell differentiation， HIF-1 signaling pathway， chemokine signaling pathway. The key active ingredients quercetin （MOL000098）， kaempferol （MOL000422）， β-sitosterol （MOL000358） and PPI core genes IL-6， TNF， MAPK14 were selected for molecular docking. The docking energies of IL-6 with quercetin， kaempferol and β-sitosterol were -4.83， -5.74， and -4.89 kJ/mol， respectively; the docking energies of TNF with quercetin， kaempferol and β-sitosterol were -7.69， -8.57， -7.21 kJ/mol; the docking energies of MAPK14 with quercetin， kaempferol and β-sitosterol were -5.0， -5.5， -5.68 kJ/mol， respectively. Conclusion Sangmeizhike Granule can treat COPD through the complex action mechanism of multiple components， multiple targets and multiple pathways by anti-inflammatory.

〔Keywords〕 Sangmeizhike Granule; chronic obstructive pulmonary disease; network pharmacology; molecular docking;

mechanism of action

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary

disease， COPD）是一種與呼吸道慢性炎癥增強及其相關(guān)的肺部疾病[1]。COPD常伴有肺功能的異常下降，慢性呼吸衰竭是COPD患者的主要死亡原因。目前臨床上治療COPD多采用支氣管擴張藥物和抗炎藥物，但藥物種類少，且有些藥物在上市后因嚴(yán)重不良反應(yīng)被叫停[2]。由于COPD病程長且易反復(fù)，患者需要長期用藥，增加了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，長期使用極易誘發(fā)COPD并發(fā)癥[3]。

COPD屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“喘證”“肺脹”的范疇[4]。中醫(yī)理論認(rèn)為肝氣橫逆、肺氣郁閉乃喘證的主要病機。根據(jù)其病機特點，崔紅生教授采用桑梅止咳顆粒這一經(jīng)驗方對COPD進行了臨床治療研究。研究結(jié)果表明，使用桑梅止咳顆粒聯(lián)合布地奈德和復(fù)方異丙托溴銨治療COPD具有很好的療效，能夠顯著降低氣道炎癥反應(yīng)，緩解氣管痙攣[5]。本文針對桑梅止咳顆粒的分子機制進行探討，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)對其有效成分和相關(guān)靶點進行分析，為進一步的實驗和臨床研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 ?桑梅止咳顆粒有效活性成分篩選

桑梅止咳顆粒方中主要包括桑白皮、烏梅、桑葉、菊花、桔梗、苦杏仁、白芍、炙枇杷葉、五味子、白僵蠶、蟬蛻、甘草。在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology

database and analysis platform， TCMSP）和SymMap數(shù)據(jù)庫中查詢10味中藥中的有效活性成分。使用生物利用度（OB≥30%）和藥物相似性（DL≥0.18）兩個指標(biāo)進行篩選，篩選出的有效活性成分具有較好的口服吸收效果和較高的成藥性。

1.2 ?桑梅止咳顆粒與COPD的共同作用靶點篩選

使用“1.1”項中篩選出的有效活性成分，找出其所對應(yīng)的靶點蛋白。通過UniProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）下載人類基因名稱和對應(yīng)的靶點蛋白，對有效活性成分的靶點蛋白和人類基因名稱進行轉(zhuǎn)化;COPD靶點基因由GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.GeneCards.org/）檢索得出;將有效活性成分的靶點蛋白與COPD基因進行映射，獲取藥物-疾病所共有的靶點基因，并找出這些基因?qū)?yīng)的關(guān)鍵化學(xué)成分。

1.3 ?關(guān)鍵化學(xué)成分-共同靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將共同靶點基因和其相對應(yīng)的關(guān)鍵化學(xué)成分整理成表格文件，隨后將該文件導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件繪制關(guān)鍵化學(xué)成分和共同靶點基因的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4 ?蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

PPI網(wǎng)絡(luò)可以形象地描述疾病與藥物共同基因之間的相互作用關(guān)系。將“1.2”中篩選得到的基因輸入STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org），得到PPI網(wǎng)絡(luò)。進一步設(shè)置PPI的評分為0.9，優(yōu)化該網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。下載PPI的具體數(shù)據(jù)，篩選出排名前15的PPI網(wǎng)絡(luò)核心基因互作對。

1.5 ?GO富集分析和KEGG富集分析

在Metescape數(shù)據(jù)庫（http：//metascape.org/gp/index.html）中輸入共同靶點基因，設(shè)置P=0.01，最小交疊值=3，最小富集度=1.5，分別進行GO生物過程和KEGG功能富集。使用ImageGP網(wǎng)站在線作氣泡圖。應(yīng)用Cytoscape軟件繪制桑梅止咳顆粒治療COPD的靶點-信號通路網(wǎng)絡(luò)圖。

1.6 ?分子對接

下載關(guān)鍵化學(xué)成分結(jié)構(gòu)后使用Chemdraw軟件對其進行3D優(yōu)化。通過PDB數(shù)據(jù)庫（http：//www.rcsb.org/）下載靶點蛋白的結(jié)構(gòu)，并使用Pymol軟件進行常規(guī)預(yù)處理。隨后使用Autodock軟件進行分子對接，對接參數(shù)均為默認(rèn)值。

2 結(jié)果

2.1 ?桑梅止咳顆粒有效活性成分分析

桑梅止咳顆粒由桑白皮、烏梅、桑葉、菊花、桔梗、苦杏仁、白芍、炙枇杷葉、五味子、白僵蠶、蟬蛻、甘草12味中藥組成，根據(jù)其OB、DL篩選出200個活性成分，其中未篩選到白僵蠶的活性成分。部分主要成分見表1。

2.2 ?桑梅止咳顆粒-COPD靶點預(yù)測

從GeneCard數(shù)據(jù)庫下載并篩選與COPD相關(guān)評分大于等于5的基因，共有85個基因。將篩選后的COPD與桑梅止咳顆粒的靶點映射，得到兩者的共同基因為26個，繪制Venn圖。見圖1。

2.3 ?桑梅止咳顆粒中活性成分與COPD基因網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

使用Cytoscape軟件構(gòu)建桑梅止咳顆粒中的關(guān)鍵活性成分和COPD靶點基因的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖。其中，方框代表桑梅止咳顆粒中的化合物;在外部呈環(huán)形的代表靶點基因，標(biāo)簽中的文字大小以“degree”表示。排名前5位的關(guān)鍵化學(xué)成分如下：槲皮素（MOL000098，

degree=96）、山柰酚（MOL000422，degree=49）、β-谷甾醇（MOL000358，degree=18）、木犀草素（MOL000006，

degree=16）以及（-）-表沒食子兒茶素沒食子酸酯（MOL006821，degree=6）。排名前15位的共有靶點基因依次如下：MAPK14、ADRB2、GSTP1、CHRM3、MMP1、TNF、HMOX1、SLC6A4、GSTM1、CYP1A1、IL-6、MMP9、IL-10、CXCL8、SLPI。見圖2。

2.4 ?PPI網(wǎng)絡(luò)分析

將桑梅止咳顆粒和COPD共同的靶點基因輸入STRING數(shù)據(jù)庫，即可得到PPI網(wǎng)絡(luò)（圖3）。由圖可知，該PPI網(wǎng)絡(luò)中包含26個節(jié)點、166條邊。其中PPI評分等于0.99的互作蛋白為ELANE—SLPI、IL-10—IL-6、IL-10—TNF、MMP9—TIMP1、CXCL8—IL-10、IL-10—IL-1β、IL-4—IL-6、CCL2—IL-10、ELANE—MPO、MMP1—TIMP1、CXCL8—IL4、CXCL8—IL-1β、IL-4—TNF、CCL2—IL-4、CXCL10—IL-10和IL-1β—IL-4。通過計算基因連接點的數(shù)目，得到排名前15位的PPI核心基因為：IL-6、IL-1β、TNF、MAPK 14、MPO、HMOX1、IL10、CXCL8、IL4、ELANE、MMP9、TIMP1、CCL2、MMP1、CXCL10。這些基因是桑梅止咳顆粒治療COPD的核心基因。見圖4。

2.5 ?GO功能富集分析

生物過程（biological process， BP）富集分析結(jié)果如圖5所示，主要包括脂多糖應(yīng)答、骨髓樣白細(xì)胞的激活、白細(xì)胞遷移、趨化因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子產(chǎn)生調(diào)節(jié)、活性氧種類的代謝過程、細(xì)胞外基質(zhì)的分解、I-kappaB激酶/NF-kappaB信號的調(diào)控、病毒基因組復(fù)制、超氧化物代謝過程等。

2.6 ?KEGG通路富集分析

對桑梅止咳顆粒和COPD的共同靶點進行KEGG通路富集分析，主要的通路包括IL-17信號通路、谷胱甘肽代謝、Th1和Th2細(xì)胞分化、HIF-1信號通路、趨化因子信號通路等。見圖6。

2.7 ?靶點-通路網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

繪制的靶點-通路網(wǎng)絡(luò)圖見圖7。篩選出的核心靶點分別TNF、MAPK 14、IL-6、IL-1β、IL-10等。

2.8 ?分子對接結(jié)果

本研究采用排名前3位的關(guān)鍵活性成分槲皮素（MOL000098）、山柰酚（MOL000422）、β-谷甾醇（MOL000358）和PPI核心基因IL-6、TNF、MAPK 14進行分子對接，最佳作用模式結(jié)果見圖8-10。IL-6與槲皮素、山柰酚和β-谷甾醇的對接能分別為-4.83、-5.74、-4.89 kJ/mol;TNF與槲皮素、山柰酚和β-谷甾醇的對接能分別為-7.69、-8.57、-7.21 kJ/mol;MAPK 14與槲皮素、山柰酚和β-谷甾醇的對接能分別為-5.0、-5.5、-5.68 kJ/mol;表明這3個活性成分與受體結(jié)合能力強，可能是桑梅止咳顆粒治療COPD的主要作用成分。

3 討論

桑梅止咳顆粒方中君藥為味酸澀、性收斂之烏梅，能入肝、脾、肺經(jīng)，功善斂肺止咳;臣藥為性苦寒之桑白皮和桑葉，走肺絡(luò)而降火潤燥，瀉肺平喘，桑梅合用為酸收甘緩之法，可挽虛亢之脫。僵蠶與蟬蛻為搜風(fēng)入絡(luò)之蟲藥，僵蠶能化頑痰，蠶蛻能清肝肺之熱，具有良好的解痙作用。白芍、五味子、甘草是滋陰斂肺之藥對，佐桑梅進一步發(fā)揮酸甘收緩之功。苦杏仁、炙枇杷葉下氣平喘，苦寒清肅肺氣兼以潤肺。全方基于“厥陰風(fēng)木”理論，蘊含“清、宣、透、潤”四法，可有效治療COPD帶來的肺氣上逆之證候。實驗研究表明，桑梅止咳顆粒可以有效減輕患者炎癥反應(yīng)，緩解氣道阻力和降低肺損傷[5]，故本文進一步對其療效的分子機制進行探討。

結(jié)果表明，桑梅止咳顆粒中含有槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、木犀草素等多個關(guān)鍵活性成分，其靶點與COPD基因匹配較好。槲皮素是一種黃酮類化合物，可有效地降低氣道炎癥[6]。研究[7]表明，其能通過激活cAMP/PKA信號通路，抑制NF-κB的活化，可用于預(yù)防急性加重慢性阻塞性肺疾病。山柰酚可以抑制氧化-抗氧化平衡失調(diào)，對抗小鼠肺部炎癥，顯著降低肺組織損傷[8]。有報道證明，β-谷甾醇可以阻止炎癥因子釋放、下調(diào)NF-κB通路的活化[9]，止咳平喘，治療支氣管炎癥[10]。木犀草素較好的抑制IL-6、IL-12等炎癥因子，并能有緩解患者的呼吸困難，對COPD的防治具有較好的臨床效果[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，IL-6、IL-1β、TNF、MAPK14、MPO等是桑梅止咳顆粒治療COPD的核心基因。IL-6是急性期反應(yīng)的有效誘導(dǎo)劑，IL-6的快速產(chǎn)生有助于感染和組織損傷期間的宿主防御[13]。有研究[14]表明，IL-6水平是預(yù)測COPD急性加重的有效指標(biāo)，對COPD疾病進程起重要作用。血清中TNF水平與肺部炎癥密切相關(guān)，降低TNF水平可顯著緩解COPD患者的癥狀[15]。研究[16]表明，MAPK信號通路的激活參與PGF介導(dǎo)的TSC（結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物）通路和肺上皮細(xì)胞中的自噬調(diào)節(jié)，MAPK14信號通路是治療肺氣腫和COPD的潛在治療靶點。COPD患者的血清MPO水平與患者病程發(fā)展相關(guān)，是指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)[17]。

KEGG信號通路富集分析表明，桑梅止咳顆粒可能作用在多通路上，如IL-17信號通路、Th1和Th2細(xì)胞分化、HIF-1信號通路、趨化因子信號通路。其中，IL-17是強大的前炎癥因子，IL-17家族通過其相應(yīng)的受體發(fā)出信號，并激活下游的NF-κB、MARK等信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子的表達，與呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病等發(fā)生密切相關(guān)[18]。研究表明，IL-17在COPD患者中顯著高表達，是多種藥物的治療靶點[19]。HIF-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，在缺氧條件下充當(dāng)眾多缺氧誘導(dǎo)基因的主要調(diào)節(jié)因子，HIF-1的靶基因可編碼蛋白，該蛋白可以增加O2輸送和介導(dǎo)對O2剝奪適應(yīng)反應(yīng)，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[20]。與上述信號通路較為匹配的基因為TNF、MAPK14、IL-6、IL-1β、IL-10等，由此可見桑梅止咳顆粒可通過上述靶點在相關(guān)通路上調(diào)控炎癥反應(yīng)，從而緩解氣道痙攣，治療COPD。

桑梅止咳顆粒中含有的槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、木犀草素等多種活性物質(zhì)，可以直接作用于TNF、MMP1、MMP9、IL-6、IL-1β、IL-10等炎癥密切相關(guān)受體上，這些受體是IL-17信號通路參與炎癥炎癥反應(yīng)的重要炎癥因子，其中，CCL2還在HIF-1信號通路中起重要作用，是炎癥誘導(dǎo)的局部組織缺氧的重要中間介質(zhì)[20]。由上述結(jié)果可以看出，桑梅止咳顆粒主要作用于炎癥相關(guān)受體，通過IL-17信號通路、HIF-1信號通路而發(fā)揮抗炎作用，從而有效地治療或延緩COPD病程。

綜上所述，桑梅止咳顆粒可通過多種活性成分，作用在多靶點上，通過多通路的較為復(fù)雜的作用起到治療COPD的作用。本研究為桑梅止咳顆粒的作用機制提供了理論基礎(chǔ)，在接下來的研究中可以重點考察桑梅止咳顆粒中關(guān)鍵化學(xué)成分對于TNF、IL-6、IL-1β的作用及其對IL-17信號通路、HIF-1信號通路的影響。

參考文獻

[1] 鄒林強.慢性阻塞性肺疾病康復(fù)治療進展[J].中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生，2021，36（5）：48-50.

[2] 顏 ?佩，葉連寶，陳偉強.慢性阻塞性肺病藥物治療靶點及其藥物研發(fā)進展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報，2021，52（2）：144-155.

[3] 方向群.老年患者呼吸科用藥應(yīng)注意藥物不良反應(yīng)[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2021，23（2）：111-113.

[4] 陳 ?鵬，白 ?麗，王盛隆，等.慢性阻塞性肺疾病的中醫(yī)診治思路與評價[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2021，33（4）：609-612.

[5] 孫 ?寧，崔紅生.桑梅止咳顆粒聯(lián)合布地奈德、復(fù)方異丙托溴銨治療老年AECOPD的療效及對IL-17、HIF-1α的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，30（5）：479-482，534.

[6] 張洪泉，劉 ?發(fā)，李觀海.槲皮素的免疫抑制和抗過敏作用[J].新疆醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1985，8（3）：227-230.

[7] 張 ?鵬，葉陳麗，馬 ?婧，等.槲皮素預(yù)防急性加重慢性阻塞性肺疾病的作用及機制研究[J].今日藥學(xué)，31（6）：416-421.

[8] 趙 ?妍，林洪金.山奈酚對脂多糖誘導(dǎo)小鼠肺部炎癥的保護作用[J].黑龍江畜牧獸醫(yī)，2013（15）：135-138.

[9] 姚 ?鳳，周清燕，熊 ?瑛，等.β-谷甾醇對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷的保護作用研究[J].中國農(nóng)學(xué)通報，2015，31（2）：55-61.

[10] 高 ?悅.瓜蔞薤白湯抑制肺纖維化作用研究[D].長春：吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，2016.

[11] 李遠航.木犀草素防治COPD的效果及抗炎機制[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2016，32（8）：1216-1218.

[12] 唐文輝，朱榮輝，李遠航，等.木犀草素對COPD患者血清TNF-α及肺功能的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（30）：64-67.

[13] KANG S J， TANAKA T， NARAZAKI M， et al. Targeting interleukin-6 signaling in clinic[J]. Immunity， 2019， 50（4）： 1007-1023.

[14] 孟凡飛，李 ?毅，孟凡娜，等.三指標(biāo)聯(lián)合檢測對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的預(yù)測價值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2020，27（9）： 1468-1472.

[15] 魏 ?紅，宮武裝，辛佳音，等.長期小劑量口服羅紅霉素對慢阻肺患者炎性反應(yīng)因子的影響[J].武警醫(yī)學(xué)，2020，31（9）：778-781.

[16] HOU H H， CHENG S L， CHUNG K P， et al. Elastase induces lung epithelial cell autophagy through placental growth factor： A new insight of emphysema pathogenesis[J]. Autophagy， 2014， 10（9）： 1509-1521.

[17] 吳 ?娟.血清HCY、MPO、LP-PLA2及相關(guān)炎癥指標(biāo)對慢性阻塞性肺疾病患者的臨床價值分析[D].蘇州：蘇州大學(xué)，2019.

[18] SONG X Y， QIAN Y C. IL-17 family cytokines mediated signaling in the pathogenesis of inflammatory diseases[J]. Cellular Signalling， 2013， 25（12）： 2335-2347.

[19] 季巧英，舒彩敏，方雙燕，等.IL-17在COPD患者中的表達[J].臨床肺科雜志，2012，17（12）：2188-2189.

[20] SEMENZA G L. Oxygen homeostasis[J]. Wiley Interdisciplinary Reviews： Systems Biology and Medicine， 2010， 2（3）： 336-361.

〔收稿日期〕2021-06-21

〔基金項目〕國家自然科學(xué)基金面上項目（81273689）。

〔作者簡介〕孫 ?寧，女，主治醫(yī)師，博士，研究方向：中醫(yī)治療呼吸系統(tǒng)疾病。

〔通信作者〕*于文曉，男，主治醫(yī)師，E-mail：ee66gg@163.com。