大劑量重組人生長激素治療對矮小癥患兒生長發育相關指標的影響

袁紅虹，韓雯雯，王靜靜

矮小癥是指兒童的身高較同地域、同性別、同年齡兒童平均身高低2個標準差，且生長速率(GV)<5 cm/年的一種較為常見的內分泌性疾病[1]。矮小癥的發病率呈逐年遞增趨勢，據調查我國矮小癥患兒約3900萬，身材矮小會對患兒的身心健康造成不利影響，使患兒出現自卑膽怯的心理，不利于患兒融入社會和正常生活[2]。導致兒童出現身材矮小的因素很多，矮小癥的病因主要有生長激素缺乏癥、Turner綜合征、特發性矮小癥、宮內發育遲緩，以及甲狀腺功能減退和不同程度的骨骼疾病[3]。臨床對于矮小癥強調早發現、及時確診和盡早治療，患兒年齡越小其骨骺的軟骨層增生和分化越活躍，對藥物的反應效果越好，對于身材矮小癥狀的治療越明顯，生長的潛力也更大[4]。重組人生長激素(rhGH)是治療矮小癥的主要藥物，能夠增加矮小癥患兒的GV并改善最終身高[5]，然而目前國內rhGH治療矮小癥的劑量尚未統一，因患兒多存在生長激素抵抗現象，故多建議增加rhGH劑量。本研究旨在探究大劑量rhGH治療對矮小癥患兒身高標準差積分(HtSDS)、GV、預測成年身高(PAH)等指標及并發癥的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2020年6月我院收治的矮小癥100例為研究對象。①納入標準：均符合臨床關于矮小癥的診斷標準[6]；患兒生命體征穩定；患兒出生時體質量和身長正常，身體勻稱；患兒當前身高低于同地區、同性別、同年齡正常發育兒童身高2個標準差，且出生2年未實現生長追趕；患兒家屬知情同意配合研究。②排除標準：認知障礙、聽力障礙患兒；其他先天代謝性疾病患兒；重要器官或功能異常者。根據用藥劑量不同將患兒分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組男28例，女22例；年齡5～11(8.1±2.2)歲；疾病類型：生長激素缺乏癥25例，特發性矮小癥12例，Turner綜合征13例。對照組男24例，女26例；年齡5～12(8.2±2.4)歲；疾病類型：生長激素缺乏癥24例，特發性矮小癥13例，Turner綜合征13例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2方法 兩組均制定科學合理的飲食計劃，及時補充鈣劑、維生素D等，同時指導患兒配合適度運動。在此基礎上，對照組給予小劑量rhGH注射液(長春金賽藥業股份有限公司，批號：201904046)皮下注射，劑量為0.10～0.15 U/(kg·d)，每日睡前1 h注射。觀察組給予大劑量rhGH注射液皮下注射，劑量為0.16～0.20 U/(kg·d)，每日睡前1 h注射。兩組治療周期為12個月。治療期間按時復查常規體格發育指標(身高、體質量)和血尿常規，注意觀察有無用藥不良反應和藥物療效。

1.3觀察指標 ①比較兩組治療前后的HtSDS[7]，包括年齡對應身高標準差積分(HtSDSCA)和骨齡對應身高標準差積分(HtSDSBA)；以同年齡段的正常男女兒童身高參考值計算HtSDS，HtSDSCA=(實際測量身高-同齡正常兒童身高的均值)/同齡身高標準差，HtSDSBA計算方法為在治療前后，對患兒左手進行手骨、腕骨和橈尺干正位X線檢查，骨齡采用手腕骨骨齡圖譜法進行判定，由專業人員閱片評定患兒的骨齡，計算HtSDSBA。②比較兩組治療前后GV和PAH[8]，GV為患兒每年身高生長的數值，PAH按照患兒骨齡由專業人員進行推定。③比較兩組治療前后血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)水平[9]，采集患兒空腹靜脈血5 ml，離心分離血清后，使用全自動化學發光免疫分析儀(迪瑞醫療科技有限公司)，采用化學發光法測定IGF-1和IGFBP-3水平，上述操作均嚴格按照試劑盒(迪瑞醫療科技有限公司)說明書進行。④觀察兩組治療期間不良反應發生情況，包括血糖升高、肢體痛，以及其他不良反應如甲狀腺功能低下、肝功能異常等。

2 結果

2.1HtSDSCA和HtSDSBA比較 治療前，兩組HtSDSCA和HtSDSBA比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組HtSDSCA和HtSDSBA均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 不同劑量rhGH治療矮小癥兩組治療前后HtSDSCA和HtSDSBA比較

2.2GV和PAH比較 治療前，兩組GV和PAH比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組GV和PAH均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 不同劑量rhGH治療矮小癥兩組治療前后GV和PAH比較

2.3血清IGF-1和IGFBP-3水平比較 治療前，兩組血清IGF-1和IGFBP-3水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IGF-1和IGFBP-3水平均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 不同劑量rhGH治療矮小癥兩組治療前后血清IGF-1和IGFBP-3水平比較

2.4不良反應比較 觀察組出現血糖升高4例、肢體痛3例、其他1例，不良反應發生率為16.00%。對照組出現血糖升高1例、肢體痛2例、其他1例，不良反應發生率為8.00%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組發生的不良反應均可耐受，停藥后血糖恢復至正常水平，肢體痛消失。

3 討論

矮小癥是一組因先天遺傳或后天疾病因素所致的生長發育障礙性疾病[10]。在各種病因中，生長激素缺乏性矮小癥最常見，其主要的癥狀為患兒生長緩慢，骨骼發育功能不全，可能伴有性器官不發育或第二性征缺乏等[11]。根據身材比例又可分為身材不相稱和身材相稱兩類，身材不相稱主要表現為患兒四肢短或軀干短小，但頭部與身體比例過大；身材相稱主要表現為患兒頭部、四肢及軀干呈同等比例減小，多由于出生時或嬰兒早期其他疾病導致，還可能引起多個系統的發育不良[12]。目前，rhGH是治療矮小癥的有效藥物，能夠促進和誘導靜止期軟骨細胞轉向增殖期轉化，通過人體器官組織產生IGF-1促進增殖期軟骨細胞加速增殖和分化進而促進骨生長[13]。因此，對骨骺尚未閉合的矮小癥患兒早期給予大劑量rhGH治療，可以改善生長激素抵抗情況，促進身高增長和體格發育。

本研究數據顯示，大劑量和小劑量rhGH均能不同程度地促進患兒生長發育，但治療后觀察組HtSDSCA、HtSDSBA、GV、PAH均高于對照組，說明大劑量rhGH治療更能促進患兒HtSDS的增加，提高GV和PAH，與相關研究結果一致[14]。分析原因為部分矮小癥患兒是由下丘腦-垂體前葉功能障礙導致生長激素分泌不足引起的，使用大劑量rhGH可以有效補充缺乏的生長激素，從而恢復正常生長發育。另外，且迪和楊凡[15]研究發現，經大劑量rhGH治療，矮小癥患兒在2.5年后身高增長達到2個標準差，而小劑量治療需要5.5年，提示大劑量rhGH治療可更早實現生長追趕，也印證了本文的觀點。

IGF-1能夠促進多種來源的軟骨細胞分裂增殖，并促進軟骨基質合成，增強細胞生物酶的活性；IGFBP-3是一種促進骨生長的多功能調節因子，可與IGF-1協同作用對骨的生長和分化發揮調控作用。本研究還表明，治療后，觀察組血清IGF-1和IGFBP-3水平均高于對照組，說明大劑量rhGH治療可以提高矮小癥患兒血清IGF-1和IGFBP-3水平。分析原因為rhGH治療時部分矮小癥患兒可能出現IGF-1抵抗反應導致療效降低，大劑量治療時可以降低IGF-1抵抗反應，通過提高機體生長激素和堿性磷酸酶水平，促進IGF-1和IGFBP-3的平衡和升高，使患兒骨骼發育，加快其生長的速度和進程，這與舒靜娜和祁建鳳[16]的研究觀點一致。

rhGH治療會出現不同程度的不良反應如甲狀腺功能低下、肝功能異常、脊柱側彎、誘發腫瘤、注射部位紅腫疼痛、血糖升高、肢體痛等[17]。本研究發現，兩組出現不同例數的血糖升高、肢體痛患兒，但不良反應發生率比較差異無統計學意義，且上述不良反應癥狀較輕，在可耐受范圍內，均在對癥處理和停藥后消失，而且未對患兒的生長發育造成不良影響，說明短期內使用大劑量rhGH不會對矮小癥患兒的身體功能和器官造成損傷，在保證療效的同時具備安全性和有效性。

綜上所述，大劑量rhGH對矮小癥患兒的療效顯著，對HtSDS、GV、PAH及血清IGF-1和IGFBP-3的改善作用更強，有利于患兒的生長發育，但在臨床實際應用過程中應注意觀察用藥不良反應并及時對癥處理。