左歸四妙飲聯(lián)合外陰熏洗治療外陰營養(yǎng)不良腎虛濕熱證 臨床研究*

付艷萍，劉瓊輝

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 湖南長沙 410208 2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬墊江中醫(yī)院 重慶墊江 408300

外陰營養(yǎng)不良是指女性外陰皮膚和粘膜的一種慢性疾病，主要臨床表現(xiàn)有會(huì)陰部皮膚色素脫失，外陰瘙癢，陰道萎縮、狹窄，嚴(yán)重情況下窄可導(dǎo)致陰道完全閉塞，以及性交疼痛等[1]。此外，外陰營養(yǎng)不良如果未經(jīng)治療任其發(fā)展，發(fā)生外陰惡性鱗狀上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險(xiǎn)是2%～6%[2]。本病病因目前尚不十分清楚，目前研究看來可能與自身免疫、遺傳、細(xì)胞增殖與凋亡失衡以及性激素缺乏等因素密切相關(guān)，并且可能為多因素共同作用[3]。祖國醫(yī)學(xué)根據(jù)中醫(yī)辨證論治在臨床上取得了良好的療效，并且彰顯出局部無損傷，副作用小，安全性高等優(yōu)點(diǎn)。本研究以補(bǔ)腎祛濕法立論，擬左歸四妙飲聯(lián)合原方局部熏洗治療外陰營養(yǎng)不良腎虛濕熱證，觀察其臨床治療效果以及對(duì)免疫功能影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料

共收集到來源于2019年2月—2020年9月就診于我院婦科符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的外陰營養(yǎng)不良患者共60例，通過隨機(jī)數(shù)字表非盲法分為2組，每組30例。試驗(yàn)組：年齡20～65歲，平均（41.6±13.84）歲，增生型16例、萎縮型11例、混合型3例；對(duì)照組：年齡22～67歲，平均（41.8±13.56）歲，增生型17例、萎縮型9例、混合型4例。兩組患者在治療前病例數(shù)、年齡、組織病理學(xué)分型、中醫(yī)證候積分以及細(xì)胞免疫水平上對(duì)比無明顯差別，P＞0.05，具有可比性，具體見表3-表5。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2011年ISSVD建議的分類標(biāo)準(zhǔn)及參考人民衛(wèi)生出版社第9版西醫(yī)《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]、“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]以及劉敏如主編《實(shí)用中醫(yī)婦科學(xué)》[6]相關(guān)內(nèi)容擬定。

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床診斷為外陰營養(yǎng)不良，有明確的病理學(xué)報(bào)告；②符合中醫(yī)腎虛濕熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡需滿18周歲且配合檢查；④近3個(gè)月未采用過激素類藥物治療的患者；⑤簽署知情同意書，且具有良好依從性。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①外陰癌和不典型增生；②妊娠期、哺乳期婦女；③有嚴(yán)重的危害生命的心腦血管疾病或肝腎功能異常；④未控制的糖尿病；⑤急性外陰陰道感染；⑥精神疾病或不具有個(gè)人行為能力。

3 治療方法

3.1 試驗(yàn)組 ①口服中藥：予以自擬左歸四妙飲加減方：熟地、菟絲子、龜甲（先煎）、鱉甲（先煎）、白鮮皮、薏苡仁、土茯苓各30g，蒼術(shù)15g，黃柏12g，當(dāng)歸、制何首烏、山藥、淮牛膝各10g，鹿角膠（烊化）、山茱萸各6g。1劑/d，每劑2煎，取汁300mL，分3次早中晚飯前溫服，4周為1療程，月經(jīng)期停服，連服3療程。

②外用熏洗：予以自擬左歸四妙飲加減方原方藥渣煎湯熏洗。每付煎1劑，取汁300mL，以3：7比例兌入溫開水中，加熱至合適溫度，每晚1次，熏洗、浸泡外陰30min，4周為1療程，月經(jīng)期停用，連用3療程。

3.2 對(duì)照組 使用復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏[規(guī)格10g（丙酸氯倍他索5mg維A酸2.5mg）生產(chǎn)企業(yè)：江蘇圣保羅藥業(yè)有限公司.國藥準(zhǔn)字H20040122]涂擦外陰患部，使用方法：每天早晚各涂外陰患部1次，4周為1療程，月經(jīng)期停用，共使用1個(gè)療程。

4 觀察指標(biāo)

所有患者均于3個(gè)療程結(jié)束后隨訪，觀察比較兩組治療前后中醫(yī)證候積分變化情況。測(cè)量比較兩組治療前后CD4+細(xì)胞百分比、CD8+細(xì)胞百分比以及CD4+/CD8+比值。記錄并對(duì)比兩組安全性指標(biāo)：生命體征評(píng)估以及不良事件的發(fā)生次數(shù)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]相關(guān)內(nèi)容擬定。

5.1 中醫(yī)證候積分評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①主癥評(píng)分。見表1、表2。

表1 陰癢評(píng)分

表2 陰痛評(píng)分

②次癥評(píng)分：帶下量多；腰膝酸軟；頭暈；耳鳴；口干；口苦；以上各癥狀有一項(xiàng)則加1分，沒有則不加分。

5.2 綜合療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：外陰皮膚顏色恢復(fù)正常，彈性恢復(fù)，瘙癢疼痛癥狀消失。癥狀、體征積分值減少≥90%。顯效：外陰皮膚顏色明顯好轉(zhuǎn)，彈性明顯改善，瘙癢疼痛癥狀明顯減輕，病灶累及范圍顯著縮小。癥狀、體征積分值減少≥70%，＜90%。有效：外陰皮膚顏色與彈性好轉(zhuǎn)，瘙癢疼痛癥狀減輕，病灶累及范圍縮小。癥狀、體征積分值減少≥30%，＜70%。無效：外陰皮膚顏色與彈性無改善，癢痛癥狀較前無緩解，病損面積較前沒有縮小。癥狀、體征積分值減少＜30%。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0對(duì)收集到的資料進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料通過卡方檢驗(yàn)來檢驗(yàn)假設(shè)；計(jì)量資料則對(duì)各組數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗(yàn)，當(dāng)同時(shí)服從正態(tài)分布組間采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)來驗(yàn)證兩組數(shù)據(jù)均數(shù)是否有差異；當(dāng)不服從正態(tài)分布或者不滿足方差齊性時(shí)，運(yùn)用非參數(shù)檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 臨床療效

試驗(yàn)組共收集30例患者，總有效例數(shù)為28例，總有效率為93.33%，高于對(duì)照組22例（73.33%），兩組有效率使用卡方檢驗(yàn)，χ2=60.0，P=0.000＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 2組臨床療效比較

2 中醫(yī)證候積分

由表4可以看出，試驗(yàn)組治療后中醫(yī)主癥積分（Z=-5.49，P=0.00＜0.05）、次 癥 積 分（Z=-6.96，P=0.00＜0.05）以 及 中 醫(yī) 證 候 總 積 分（Z=-6.04，P=0.00＜0.05）均較治療前有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明試驗(yàn)組在改善外陰營養(yǎng)不良患者中醫(yī)證候方面有顯著療效。

表4 中醫(yī)證候積分比較（±s）

表4 中醫(yī)證候積分比較（±s）

注：治療前后比較aP＞0.05；治療后與治療前比較bP＜0.05；治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組比較cP＞0.05；治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組比較dP＜0.05。

分組 主癥積分 次癥積分 中醫(yī)證候總積分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組 9.20±3.263.20±2.66bd 3.03±0.560.43±0.62bd 12.23±3.603.63±3.18bd對(duì)照組 9.06±3.22c 6.33±3.60b 3.03±0.49c 2.90±0.48a 12.10±3.56c 9.23±3.90b

3 細(xì)胞免疫水平

根據(jù)表5可以看出，兩組治療后CD4+細(xì)胞百分比以及CD4+/CD8+比值較治療前均有所下降，且試驗(yàn)組比對(duì)照組下降更明顯（Z1=-3.369，P=0.001，Z2=-4.135，P=0.000）。CD8+細(xì)胞百分比較前有所上升，且試驗(yàn)組比對(duì)照組升高更明顯（Z3=-2.931，P=0.003）。說明兩組能降低CD4+細(xì)胞百分比以及CD4+/CD8+比值，提升CD8+細(xì)胞百分比，且試驗(yàn)組比對(duì)照組效果更佳。

表5 各組治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（±s）

表5 各組治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（±s）

注：治療后與治療前比較bP＜0.05；治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組比較cP＞0.05；治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組比較dP＜0.05。

組別 CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗(yàn)組 51.04±2.0947.46±1.79bd 22.88±1.7525.90±1.80bd 2.24±0.211.84±0.16bd對(duì)照組 51.11±2.41c 48.26±1.86b 22.87±1.61c 24.53±1.76b 2.25±0.19c 1.98±0.17b

4 安全性評(píng)價(jià)

兩組治療過程中生命體征平穩(wěn)且無不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較好。

討論

根據(jù)導(dǎo)師多年臨床觀察，在西南地區(qū)，本病患者常常以肝腎陰虛兼夾濕熱下注證型的結(jié)合為表現(xiàn)。臨床多表現(xiàn)為外陰瘙癢，甚至奇癢難忍，局部感覺干燥、灼熱疼痛，查體常見外陰局部彈性減弱呈萎縮性改變，色素減退或呈白色。同時(shí)患者常有陰道灼熱感，帶下量多，口干口苦，舌質(zhì)紅，苔少或黃膩，脈細(xì)數(shù)或滑數(shù)等的表現(xiàn)，年長者可伴見有陰道干澀，帶下量少，頭暈耳鳴，腰酸脹不適，小便頻數(shù)等癥。本病多以腎虛為主，女子稟賦不足，或房勞多產(chǎn)，或經(jīng)帶胎產(chǎn)乳數(shù)傷于血，或久病及腎，均可導(dǎo)致腎虛，腎精虧虛，氣血化源不足，久之外陰部失于濡養(yǎng)，則見外陰萎縮、彈性減退、色素減退等病變；同時(shí)外陰部溝凹、褶皺較多，易于藏污納垢，如果清潔不到位則容易感受濕熱之邪。同時(shí)川渝地區(qū)生活、居住環(huán)境潮濕，更易感受濕熱之邪，故本病患者常兼夾有濕熱之邪。濕熱之邪與氣血搏結(jié)于外陰，故臨床見本病患者瘙癢難忍，甚至搔抓破潰、流黃膿水等，濕邪為患故見帶下量多，色黃等。故針對(duì)此病病因病機(jī)特點(diǎn)，臨床上治療本病常用補(bǔ)腎祛濕中藥內(nèi)服配合清熱祛濕、殺蟲止癢中藥外用熏洗，常有較好臨床療效[8]。本研究利用自擬左歸四妙飲原方藥渣煎湯熏蒸外陰，充分利用其藥用價(jià)值，以內(nèi)服聯(lián)合外用達(dá)到標(biāo)本同治之目的。

左歸四妙飲是導(dǎo)師及科室長期臨床應(yīng)用總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)方，是左歸丸合四妙散加減化裁方，是針對(duì)肝腎陰虛復(fù)感濕熱兩種證型結(jié)合的腎虛濕熱型而設(shè)立，臨床療效顯著。其中左歸丸是張景岳創(chuàng)建的千古名方，是為腎陰陽兩虛、腎陰虛偏重者而設(shè)。腎陰虛者得之，可收“陽中求陰之效”，腎陰陽兩虛者得之，則有陰陽并補(bǔ)之功。若腎虛之癥獨(dú)用滋陰之法，則陽氣易被陰氣抑制導(dǎo)致運(yùn)化無力、溫養(yǎng)不足，若獨(dú)用溫陽之法，則陰液無法蒸騰布散，難收滋潤濡養(yǎng)周身之功，故必須陰陽同補(bǔ)才能陰陽互生。正如張景岳所說：“善補(bǔ)陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭。”方中熟地黃為君藥，重用以填精益髓、滋陰補(bǔ)腎；山茱萸、山藥二者共為臣藥，山茱萸大補(bǔ)肝腎精血，味酸收斂精髓，肝腎同補(bǔ)，合“肝腎同源”之意；山藥健脾益氣，亦能補(bǔ)陰固精；三藥相合，大補(bǔ)腎肝脾三臟；佐以鹿角膠、菟絲子少少生氣壯陽，以達(dá)到“陰得陽助而生化無窮”的目的；龜甲、鱉甲咸寒之品軟堅(jiān)散結(jié)，與鹿角膠共為血肉有情之品，填精補(bǔ)髓；酌加當(dāng)歸、何首烏養(yǎng)血潤燥。研究證明左歸丸有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用，龔張斌等[9]研究發(fā)現(xiàn)左歸丸能顯著提高機(jī)體CD4+T細(xì)胞IL-2mRNA表達(dá)量，提高免疫力，延緩衰老。陳青霞[10]通過左歸丸對(duì)30例全子宮雙附件切除術(shù)后患者進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)左歸丸能有效改善術(shù)后患者的腎虛狀況，提髙患者免疫力，降低術(shù)后感染發(fā)生率和感染程度。另外有研究證明左歸丸可產(chǎn)生類激素樣作用，能夠調(diào)節(jié)雌孕激素水平，促進(jìn)生殖，較西醫(yī)的激素替代療法而言，左歸丸副作用更少，安全性更高[11-12]。其二，四妙散能治療以陰腫陰癢等為表現(xiàn)的肝經(jīng)濕熱下注證，其中黃柏擅長于清除下焦之濕熱，蒼術(shù)健脾燥濕可斷濕氣之來源，薏苡仁則在清除濕熱的同時(shí)能通利筋絡(luò)，而牛膝善走下焦，引諸藥下行發(fā)揮各藥之作用。有研究證實(shí)四妙散加減方能有效降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的CD4+、CD4+/CD8+水平，以及提高CD3+、CD8+水平，說明四妙散加減方能有效改善患者的細(xì)胞免疫功能[13]。

本研究表明左歸四妙飲聯(lián)合外陰熏洗治療外陰營養(yǎng)不良（腎虛濕熱證）具有很好臨床療效，能明顯減輕患者外陰癢痛癥狀，有效改善患者局部體征以及中醫(yī)癥候，且效果優(yōu)于傳統(tǒng)激素軟膏外涂治療方法，能有效調(diào)整細(xì)胞免疫功能，改善外陰營養(yǎng)不良（腎虛濕熱證）患者免疫平衡紊亂，且臨床長期應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，安全有效，值得推廣應(yīng)用。由于研究條件限制，本研究樣本含量較少，病例分布范圍不廣，只能得出初步結(jié)論，在以后的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中可進(jìn)一步加大樣本量，擴(kuò)大范圍，進(jìn)而增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)有效性以及普適度。本病為臨床難治病，易于復(fù)發(fā)，但由于觀察時(shí)間有限，并不能隨訪到患者3到6個(gè)月甚至更長時(shí)間的療效以及復(fù)發(fā)情況，故可在此基礎(chǔ)上繼續(xù)跟蹤隨訪3到6個(gè)月甚至更長時(shí)間，以期為左歸四妙飲聯(lián)合外陰熏洗治療本病的遠(yuǎn)期療效提供臨床依據(jù)。