原發性乳腺小細胞癌3 例報道附文獻復習

畢仁杰 黃 迪 王立坤 彭 濤 李曙光

1.河北北方學院附屬第一醫院胃腸腫瘤外科，河北張家口 075000；2.河北北方學院附屬第一醫院超聲醫學科，河北張家口 075000；3.河北北方學院附屬第一醫院內鏡中心，河北張家口 075000

肺外小細胞癌自首次出現在縱隔腺體以來，就成為了病理學家和腫瘤學家相當關注的焦點。一般來說，這類腫瘤在形態、臨床行為和組織學特征方面與肺小細胞癌相似，且具有較高侵襲性。原發性乳腺小 細 胞 癌（primary small cell carcinoma of the breast，SmCC）是一種罕見的乳腺惡性腫瘤，屬于神經內分泌癌的一種亞型，臨床也常歸納于乳腺小細胞惡性腫瘤之列。由于其罕見性，SmCC 的生物學特征及臨床特點，沒有被清晰的闡釋。筆者對河北北方學院附屬第一醫院（以下簡稱“我院”）的3 例患者，結合文獻對其進行討論。

1 病例資料

病例1：患者，女，61 歲，主因“體檢發現右乳腫物5 d”于2015 年7 月就診于我院。右乳外上象限11 點鐘方向，距離乳頭約5 cm 可觸及一直徑2.0 cm×1.8 cm大小腫物，質硬，界欠清。B 超提示右乳外上肌層與脂肪層之間實性占位性病變，雙腋下腫大淋巴結。鉬靶及MRI 提示右乳外上象限類圓形光滑病灶，均勻強化，界清，病灶動態增強掃描曲線呈平臺-流入型。行右乳癌保乳術，術后病理示右乳小細胞惡性腫瘤，腫瘤浸潤橫紋肌及纖維脂肪組織，淋巴結未見癌轉移（0/8）。免疫組織化學染色：雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（+30%弱陽），HER-2（-），波形蛋白（vimentin，Vim）（部分+），CD99（+），Ki-67（約+30%），細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-），CD56（-），突觸素（Syn）（-），FISH 檢測不支持原始神經外胚葉腫瘤。分期：pT1cN1M0。行6 周期AC（表柔比星+環磷酰胺）方案輔助化療。隨訪54 個月，未發現復發及轉移。

病例2：患者，女，46 歲，主因“發現左乳腫物2 個月”于2019 年6 月就診于我院。左乳內上象限10 點鐘方向，距離乳頭約4 cm 可觸及一直徑2.0 cm×1.5 cm大小腫物，質硬，界欠清。B 超提示左乳內上可見實性占位病變，BI-RADS 4a 類，腋下、鎖骨上未見腫大淋巴結。鉬靶示未見明顯鈣化。行左乳癌保乳術，術后病理示左乳小細胞癌（圖1A）。免疫組織化學染色：CK（+），Ki-67（+＞75%），ER（-），PR（-），Her-2（-），CD99（-），甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+），CD56（+），Syn（+），CD3（-），CD20（-），Vim（-）。分期：pT2N0M0。術后6 周期EP（依托泊苷+順鉑）方案輔助化療。隨訪7 個月未發現復發及遠處轉移。

病例3：患者，男，80 歲，主因“右乳腫物2 個月，疼痛伴破潰10 d”于2016 年4 月就診于我院。右乳皮膚可見局部紅腫伴破潰，右乳外上象限10 點鐘方向，距離乳頭4 cm 可觸及一直徑約5.0 cm 大小腫物，質硬，界不清，無壓痛，與周圍組織粘連。B 超提示右乳外上象限實性占位性病變，邊界欠清。鉬靶示呈團塊狀致密影。因患肥厚性梗阻性心臟病，心功能差，行乳房切除術。術后病理示右乳小細胞癌（圖1B）。免疫組織化學染色：ER（-），PR（-），Her-2（-），CD21（-），CD20（-），CD3（-），CD99（-），CD10（-），CD4（-），CD8（-），Ki-67（約40%），嗜鉻粒蛋白（CgA）（弱+），Syn（+）（圖1C），bcl-2（+）。分期：pT3N0M0。患者及家屬拒絕術后輔助化療，患者術后1 年因心臟病死亡。

圖1 SmCC 患者術后病理及免疫組織化學染色

2 討論

SmCC 是乳腺神經內分泌癌的一個亞型，臨床上極為少見，1983 年Wade 等[1]報道了第1 例SmCC，而截至目前我國僅報道了10 余例[2]。乳腺神經內分泌癌（neuroendocrine breast cancer，NEBC）來源于乳腺組織內自身細胞還是其他部位神經內分泌細胞，目前尚未明確。目前比較熱門的假說認為NEBC 來源于腫瘤干細胞向上皮細胞和神經內分泌細胞的分化[3-5]。另外兩個較早的假說認為NEBC 來源于向乳腺遷移的神經嵴嗜銀細胞，或者來源于乳腺組織中存在的神經內分泌細胞[5]。所以對于SmCC 的起源仍需進一步研究，目前尚未定論。

SmCC 患者大多數為老年女性，年齡＞60 歲的女性發生SmCC 的概率較大[6]。SmCC 的診斷主要在于與乳腺以外部位原發小細胞癌予以鑒別，確診依靠術后病理診斷以及參考標本的免疫組織化學染色結果[7]。通常認為CgA、神經元特異性烯醇化酶、Syn 陽性表達率＞50%，即可診斷乳腺神經內分泌癌[8]，在排除了其他部位原發癌的情況下，結合癌細胞鏡下形態與免疫組織化學染色結果，即可診斷SmCC。小細胞癌最常發生在肺，其次包括腸、囊、胰腺、唾液腺、膀胱、子宮頸和前列腺等（發生率為2.5%～4.0%）[9-12]，發生于乳腺的病例非常罕見。研究發現，在SmCC 中，71%的患者有血管侵犯，59%的患者有腋窩淋巴結轉移，61%的腫瘤有導管內病變[13]。SmCC 的HE 染色和免疫組織化學染色特征與其他部位的小細胞癌幾乎相同[13]。在HE 切片上，例2、3 患者的腫瘤細胞表現為典型的小細胞癌，呈片狀，不規則的巢狀，由小到中型細胞組成的小梁，細胞漿極少，細胞核呈深染角狀，甚至有染色質和不明顯的核仁，有絲分裂數量眾多，并有廣泛的淋巴浸潤。SmCC 的內部和周圍有少量原位成分（＜腫瘤細胞成分的5%）。免疫組織化學染色檢測中激素受體方面，根據Sadanaga 等[14]對SmCC 的報道，ER 陽性率為27%，PR 陽性率為33%，Her-2 過表達僅占報道病例的4.8%。因此SmCC 的內分泌受體及Her-2 常為低表達狀態[15-16]。另外在SmCC 中神經內分泌標志物（如CKCAM5.2、嗜鉻粒蛋白、突觸蛋白和CD56）呈不同程度陽性[6,9]。SmCC 常為CK7 陽性、CK20 陰性，肺小細胞癌常為CK7 陰性、CK20 陰性[13]。而TTF-1在肺源性和肺外小細胞癌中有表達[17]。有報道稱TTF-1 陽性可提示原位癌是SmCC 的直接前體[18]。神經內分泌標志物和TTF-1 的陽性表達可有力支持SmCC 診斷[19]。例2 患者神經內分泌標志物CK、Syn、CD56、TTF-1 均陽性，同時內分泌受體ER、PR 以及Her-2 呈低表達狀態，符合多數SmCC 的免疫組織化學染色特點，例3 患者Syn 陽性，CgA 弱陽性，多數SmCC 的細胞凋亡抑制基因bcl-2 表達陽性，結合HE染色組織學觀察及全身影像學檢查結果排除其他腫瘤來源，例2、3 患者明確SmCC診斷。

SmCC 的治療方案主要有手術、化療和放療，目前認為乳腺小細胞癌的化療方案與肺小細胞癌類似，但尚無統一化療方案[20-21]。2018 年美國國立綜合癌癥網絡指南推薦的肺小細胞癌化療方案包括：順鉑或卡鉑+依托泊苷、伊立替康+順鉑及卡鉑+依托泊苷+阿特珠單抗等[22]，這對于選擇乳腺小細胞神經內分泌癌的化療方案有一定借鑒意義。伊立替康是治療肺小細胞癌的關鍵藥物，伊立替康和順鉑聯合方案治療肺小細胞癌，也可用于肺外小細胞癌如食管小細胞癌[23]。這可能是治療小細胞癌一種有效的治療方法。也有報道建議根據Ki-67 的表達情況使用基于蒽環類藥物化療，研究發現SmCC 的Ki-67 陽性細胞的平均值為16%～32%，而對于Ki-67＞15%的小細胞亞型，推薦使用順鉑和依托泊苷[24]。McCullar 等[25]在2007—2015 年間對乳腺小細胞癌和肺小細胞癌的患者進行了多達25 種免疫組化染色的評估，有33%的乳腺小細胞癌患者中存在PIK3CA 突變，而在肺部小細胞癌中則沒有，乳腺小細胞癌中PIK3CA 突變的發生率增加，這可能是靶向藥物治療乳腺小細胞癌的一個潛在靶點，有待進一步探索及研究。

SmCC 的預后與肺小細胞癌的預后一樣差[23,26]。盡管腫瘤細胞對化療敏感，疾病進展高核級、腫瘤大小和區域淋巴結轉移已被確定為遠處無復發生存的重要負性預后因素。另有報道稱，神經內分泌癌中的小細胞癌的預后與其他侵襲性乳腺癌相同，取決于腫瘤的分期、分級、黏液分泌和頂漿細胞分化[27]，Ki-67 表達是無病生存的獨立預后因素。然而如果早期發現此類腫瘤，預后會更好，手術、化療和放療等聯合治療可能會延長生存時間。同時也希望對腫瘤臨床特點的認識有所提高，從而開發出新的治療模式。