嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤患者術中血壓劇烈波動預測模型的構建＊

龔燦生 雷秋林 戴東升 高飛 郭艷華 鄭曉春

嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）是一類神經內分泌腫瘤，分別起源于腎上腺髓質和腎上腺外交感神經鏈，能夠陣發或持續性分泌兒茶酚胺，引起繼發性高血壓，并導致心肌損害、代謝改變等一系列臨床癥候群[1-2]。其中位于腎上腺髓質稱為嗜鉻細胞瘤，位于腎上腺外稱為副神經節瘤。手術切除是目前治療PPGL的一線方案，但該類患者在圍術期容易發生血流動力學的劇烈波動，導致高血壓危象、惡性心律失常、多器官功能衰竭等，這是導致患者圍術期死亡的主要原因，也是該類患者術后入住ICU或住院時間延長的主要危險因素[3]。因此，明確PPGL患者術中血壓劇烈波動的重要危險因素，建立其預測模型，根據預測結果調整醫療決策以降低相關風險是改善患者預后的重要措施。本研究回顧性分析近年來筆者所在醫院術后病理確診為PPGL患者的臨床資料，采用Logistics回歸分析患者術中血壓劇烈波動的獨立危險因素，并根據回歸方程構建預測模型，以期為臨床決策提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月-2021年1月筆者所在醫院進行嗜鉻細胞瘤切除術或包塊切除術，且術后經病理確診為PPGL的患者的臨床資料。納入標準：行嗜鉻細胞瘤切除術或包塊切除術，術后經病理確診為PPGL。排除標準：（1）重要資料缺失；（2）涉及可能影響循環系統的其他重要臟器手術；（3）雙側嗜鉻細胞瘤或雙側副神經節瘤，同一次住院而分次手術；（4）年齡小于18歲。

1.2 方法

通過電子病歷系統、病案科病歷資料、麻醉記錄系統、術后隨訪記錄系統及360臨床科研平臺，收集人口學特征[性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）]、美國麻醉醫師協會（american society of anesthesiologists，ASA）身體狀態分級、術前合并癥（合并癥種類、術前最高收縮壓、高血壓病程）、術前檢查[心電圖、心臟超聲、胸片、血紅蛋白、白蛋白、腎上腺素、去甲腎上腺素和24 h尿香草扁桃酸（vanilmandelic acid，VMA）水平]、腫瘤特征[部位、大小、有無典型癥狀（頭痛、心悸、大汗三聯征）]、術前準備（術前α受體阻滯劑使用、術前β受體阻滯劑使用、術前每日擴容量與時間）、麻醉因素（麻醉醫師、麻醉時間、術中降壓藥的使用、術中升壓藥的使用、輸液量及是否輸血）和手術因素（主刀醫師、手術時間及出血量）。

研究分組：患者入手術室后，常規進行持續心電監護，每10分鐘記錄一次生命體征變化，直至患者離開手術室。參考文獻[4]，采用公式，計算每位患者術中血壓變異度（blood pressure variability，BPV）。采用約登指數計算預測術后并發癥的最佳BPV臨界點，并以此臨界點將患者分為劇烈波動組和非劇烈波動組[5]。比較兩組人口學特征、ASA分級、術前合并癥、術前檢查、腫瘤特征、術前準備、麻醉因素和手術因素等方面的差異；比較兩組ICU入住率、ICU入住時間、術后總住院時間、住院死亡、Clavien-Dindo Ⅱ級以上術后并發癥發生情況[6]。采用Logistic回歸分析患者術中血壓劇烈波動的獨立危險因素，構建預測模型。

1.3 統計學處理

本研究數據采用SPSS 23.0統計學軟件進行分析和處理，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料以中位數（M）四分位數（P25，P75）表示，采用秩和檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，多因素Logistic回歸分析患者術中血壓劇烈波動的獨立危險因素，并根據回歸方程構建預測模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

研究共納入143例PPGL患者，其中12例因重要臨床資料不完整，4例為雙側PPGL患者同一次住院的分次手術，1例年齡小于18歲而排除，最終共有126例患者納入研究。其中腎上腺嗜鉻細胞瘤112例，副神經節瘤14例；男68例，女58例；119例為單發腫瘤，7例為2處以上多發腫瘤。研究納入排除流程見圖1。

圖1 研究納入排除流程圖

2.2 血壓劇烈波動分組臨界值的確定

采用受試者工作特征曲線（ROC）分析BPV對患者術后并發癥的預測價值，并明確診斷最佳臨界值。結果顯示，BPV預測術后并發癥的曲線下面積為 0.767（95%CI：0.673，0.862），約登指數最大時的BPV為646.5，見圖1。根據該臨界值，將患者分為劇烈波動組和非劇烈波動組，其中劇烈波動組40例，非劇烈波動組86例。

2.3 兩組術后情況比較

劇烈波動組術后Clavien-Dindo Ⅱ級以上并發癥發生率、ICU入住率均顯著高于非劇烈波動組，差異有統計學意義（P＜0.05）；劇烈波動組ICU入住時間及術后總住院時間均長于非劇烈波動組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組均無住院期間死亡病例，見表1。

表1 兩組術后情況比較

2.4 兩組臨床特點比較

劇烈波動組術前有典型癥狀比例、術前最高收縮壓、24 h尿VMA水平、術中使用降壓藥比例均高于非劇烈波動組（P＜0.05）。劇烈波動組手術時間及麻醉時間均顯著長于非劇烈波動組（P＜0.05）。劇烈波動組輸液量、出血量均高于非劇烈波動組（P＜0.05），見表 2。

圖2 BPV預測術后并發癥的ROC曲線

表2 兩組臨床特點比較

表2（續）

表2（續）

表2（續）

表2（續）

表2（續）

表2（續）

表2（續）

表2（續）

2.5 影響術中血壓劇烈波動的獨立危險因素

以BPV是否大于646.5為因變量，將兩組比較結果P＜0.1的因素或者具有臨床重要意義的獨立變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，術前有典型癥狀與24 h尿VMA為術中血壓劇烈波動的獨立危險因素，見表3。

表3 影響術中血壓劇烈波動的獨立危險因素

2.6 預測模型構建

圖3 模型預測術中血壓劇烈波動的ROC曲線

3 討論

PPGL是繼發性高血壓的常見病因之一，可分泌大量兒茶酚胺類物質，引起陣發或持續難治性高血壓，造成重要臟器血管的嚴重損害。本研究分析了126例PPGL患者圍術期資料，分析了術中血壓劇烈波動對患者術后并發癥、ICU入住率、ICU入住時間及術后住院時間的影響，明確了術前有典型癥狀及24 h尿VMA是術中血壓劇烈波動的獨立危險因素，并依此構建了術中血壓劇烈波動的預測模型，為PPGL患者的圍術期管理提供了重要參考信息。

研究表明，長期血壓波動與心腦血管事件、死亡率密切相關，而日間收縮壓的變異度也是預后不良的危險因素[7]。而術中血壓劇烈波動可導致急性腎功能損害、消化性潰瘍、急性冠脈綜合征等并發癥，增加術后ICU入住率，曾經一度是PPGL患者圍術期死亡的主要原因[5，8]。本研究顯示，劇烈波動組術后Clavein-Dindo Ⅱ級以上并發癥發生率和ICU入住率較高，而ICU入住時間和術后總住院時間也更長，這表明了血壓劇烈波動可對患者術后康復造成巨大影響。既往研究對于術中血壓波動的程度并沒有一個明確的區分界值，本研究建立了BPV預測術后并發癥的ROC曲線，根據約登指數最大值得到其最佳臨界點，并以其為界值，區分血壓劇烈波動與非劇烈波動，為血壓波動程度的界定提供具有臨床意義的參考依據。

對比血壓劇烈波動組和非劇烈波動組患者的術前資料，兩組年齡、性別、BMI等人口學特征方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），術前合并癥如高血壓、糖尿病、冠心病患病率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。PPGL患者術中瘤體受到刺激后分泌大量兒茶酚胺類物質，引起高血壓；一旦腫瘤切除，兒茶酚胺類物質水平迅速下降，可導致低血壓，這是該類患者術中血壓劇烈波動的主要原因[9-10]。因此，血壓波動程度與其分泌兒茶酚胺的功能活性密切相關。本研究結果表明，術前有典型癥狀的患者發生術中血壓波動的概率較大，血壓劇烈波動患者術前最高收縮壓也較高，說明患者術前典型癥狀與最高收縮壓與血壓波動程度密切相關。研究表明，術中血壓波動程度與術中血兒茶酚胺水平呈正相關[10]。因此，許多研究探索術前血兒茶酚胺水平對術中血壓波動的預測作用，但結果不一、爭議較多[9，11]。VMA為腎上腺素和去甲腎上腺素的主要終末代謝產物，隨尿排出體外。本研究中，血壓劇烈波動組24 h尿VMA顯著高于非劇烈波動組，而兩組術前血腎上腺素及去甲腎上腺素水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，24 h尿VMA為血壓劇烈波動的獨立危險因素，說明術前24 h尿VMA與術中血壓劇烈波動的相關關系較腎上腺素及去甲腎上腺素更為密切。此外，有研究表明，術前尿甲氧腎上腺素及甲氧去甲腎上腺素水平對術中血壓波動也具有較強的預測作用[12]。

筆者所在醫院另一項研究表明，腫瘤大小與術中血壓波動密切相關[9]。但本研究顯示，兩組腫瘤大小比較差異無統計學意義（P＞0.05）。可能原因：（1）兩個研究樣本量不同；（2）該研究探討腫瘤最大直徑與血壓波動之間關系，本文探討腫瘤體積與血壓波動之間的關系；（3）血壓波動的評價指標不同。本研究多因素Logistic回歸結果也表明，腫瘤大小并非血壓劇烈波動的獨立危險因素。這與Spiro等[13]的研究結果相似，其認為無癥狀嗜鉻細胞瘤雖然腫瘤體積很大，但真正有功能活性的組織可以很少，其釋放兒茶酚胺類物質也較少，這可能是本研究中腫瘤大小未能成為術中血壓波動程度預測因素的原因。

此外，在腫瘤部位、大小、主刀及麻醉醫師級別無差異的情況下，劇烈波動組手術時間及麻醉時間均顯著長于非劇烈波動組（P＜0.05），可能原因為血壓波動會干擾手術進程，導致手術中止次數增加，從而導致手術與麻醉時間延長。同時，劇烈波動組術中使用降壓藥的比例更大，兩組使用升壓藥的比例比較差異無統計學意義（P＞0.05），說明造成血壓波動的主要因素為血壓急劇升高，而非低血壓。這并不意味著低血壓可以忽略。研究表明，嗜鉻細胞瘤切除后低血壓發生率為20%～77%，主要與長期兒茶酚胺增加，導致α和β受體下調有關。而瘤體切除后的低血壓與術后并發癥的發生也緊密相關，并且呈程度與時長依賴性[14]。及時補充腎上腺素或去甲腎上腺素是減少低血壓程度及時長的主要措施。在二者均不奏效的情況下，可適當使用血管加壓素進行糾正[15]。

綜上所述，對于PPGL患者而言，術中血壓劇烈波動可導致術后并發癥增加、ICU入住時間延長；而血壓波動與術前有典型癥狀及24 h尿VMA水平密切相關。臨床醫師可在術前使用預測模型，評估術中劇烈波動率，以便做好各項準備，減少血壓波動程度及持續時間，以達到減少術后并發癥，促進患者早日康復的目標。