本院265例中樞神經系統藥品不良反應報告的回顧性分析＊

張玲玲 陳家鑫 黃維英 許雙臨 林敏華

2020年全國藥品不良反應監測報告顯示，中樞神經系統藥品不良反應（adverse drug reactin，ADR）占9.9%，排名第四，僅次于胃腸、皮膚及全身性疾病/給藥部位反應[1]。中樞神經系統ADR發生率雖比其他系統低，但是容易出現嚴重ADR，從而影響患者的生活質量。為了解筆者所在醫院中樞神經系統ADR發生情況，本文通過收集筆者所在醫院2016-2020年度上報至國家不良反應監測系統的ADR報告，分析其發生的特點及規律，為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過檢索2016-2020年度筆者所在醫院上報至國家不良反應監測系統的ADR報告，排除資料不完整、不同上報人報告的相同病例，并從中篩選出265例中樞神經系統ADR報告。患者年齡2個月～92歲，平均（56.36±19.59）歲，女143例，男122例。

1.2 ADR標準

ADR嚴重度依據文獻[2]《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中的規定進行劃分，新的ADR是指藥品說明書中未載明的不良反應；或是說明書中已有描述，但不良反應發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理。一般的ADR是指嚴重程度為輕、中度的ADR；嚴重ADR是指因使用藥品導致的以下損害之一的反應：（1）導致死亡；（2）危及生命；（3）致癌、致畸、致出生缺陷；（4）導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；（5）導致住院或者住院時間延長；（6）導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。新的一般ADR與新的嚴重ADR則是同時符合新的ADR及一般ADR或者嚴重ADR的標準。

1.3 方法

將篩選出的265例ADR報告導入Excel 2010中，采取回顧性分析的方式，對患者的性別、年齡等基本臨床資料及ADR的類型、發生的時間、涉及的藥品分類和給藥途徑、具體的臨床表現等進行統計分析。藥品分類統計標準參考《新編藥物學（第18版）》進行分類[3]。當同一藥品的不良反應有多種臨床表現時，只統計主要的臨床表現。

1.4 統計學處理

研究數據采用Excel 2010統計，計數資料以率（%）表示，計量資料以（±s）表示。

2 結果

2.1 ADR基本情況

篩選出的265例ADR報告中，一般的ADR為196例（其中新的一般ADR 63例），占總ADR的73.96%；而嚴重的ADR報告數量為69例（其中新的嚴重ADR 21例），占報告總數的26.04%，具體分布情況見表1。

表1 265例ADR分類

2.2 患者基本情況

在 265例報告中，女性患者143例（53.96%），多于男性患者的122例（46.04%）。患者發生中樞神經系統ADR的年齡跨度較大，最小年齡2個月，最大年齡為92歲，平均（56.36±19.59）歲。在＜64歲人群中，中樞神經系統ADR以女性為主導，在≥65歲人群中男性多于女性，見表2。

表2 265例ADR報告患者性別分布

2.3 ADR發生時間

265例報告均統計了ADR發生的時間，120例（45.28%）為用藥當天出現ADR，128例（48.30%）在用藥2～7 d出現，少部分患者（17例，6.42%）在用藥8 d以后出現中樞神經系統ADR，見表3。

表3 265例患者ADR發生時間分布

2.4 致中樞神經系統ADR的藥品類別

致中樞神經系統ADR的藥品分類中，排名前三的藥品分別為抗感染藥（41.51%）、中樞神經系統用藥（15.85%）及心血管系統用藥（6.04%），見表4。

表4 265例致中樞神經系統ADR的藥品類別及代表藥

其中抗感染藥中主要為喹諾酮類（62例，56.36%）、頭孢菌素類（11例，10.00%）及碳青霉烯類藥物（10例，9.09%）為主，其余有抗真菌藥8例（7.27%），硝基咪唑類6例（5.45%），β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑4例（3.64%），青霉素類2例（1.82%），氨基糖苷類2例（1.82%），其他類5例（4.55%），見表5。

表5 致中樞神經系統ADR的110例抗感染藥分布

表5（續）

筆者所在醫院喹諾酮類藥品的給藥原因82%以上均為肺部感染相關的疾病，見表6。

表6 62例喹諾酮類藥品的用藥原因分布

2.5 ADR與給藥途徑

收集的265例ADR報告中，靜脈給藥途徑發生的ADR 134例（50.57%），居首位，其次是口服給藥途徑110例（41.51%），皮下注射、肌內注射及吸入給藥發生的ADR例數相近，具體分布情況見表7。

表7 265例ADR給藥途徑分布

2.6 中樞神經系統ADR的臨床表現

對中樞神經系統ADR的臨床表現進行分類總結，其中以頭暈頭痛為主要表現的有129例（48.68%），其嚴重程度主要為一般（124例，91.12%）；以肢體震顫、無力、抖動、麻木及精神障礙（譫妄）為主要臨床表現的各占27例，具體分布見表8。

表8 265例中樞神經系統ADR的臨床表現分布

3 討論

3.1 ADR基本情況

統計分結果顯示，筆者所在醫院265例中樞神經系統ADR，男122例，女143例。ADR發生的最小年齡2個月，最大年齡92歲，報告中45～92歲的患者最多（70.57%），其中≥65歲患者占37.74%，提示老年患者是中樞神經系統ADR的主要人群。值得注意的是，其中有2例2月齡患兒因服用氨溴特羅口服溶液出現下肢抖動的癥狀，停藥后癥狀均可緩解。由于該藥在小兒中應用較多，使用過程中應密切觀察，出現相關ADR可通過停藥或更改為氨溴索口服溶液治療解決[4]。

老年患者中中樞神經系統ADR較多的原因可能是因年齡相關的病理生理改變，如腎臟排泄與肝臟代謝能力減退、營養狀況差導致血漿蛋白含量下降等，使其對藥物的處置與藥效學反應變差，引起藥物的大量蓄積[5-6]。除此之外，老年患者基礎疾病多往往需要多藥聯合應用，藥物與藥物之間的相互作用也是導致ADR發生率高的原因之一。因此，對于老年患者應盡量避免在沒有明確適應證或收益/風險比不利的情況下進行不必要的治療；同時臨床藥師也要主動審查老年患者正在進行的藥物治療，及時識別和消除不適當的聯合用藥，同時加強合理用藥教育提高患者用藥依從性。

本研究中，中樞神經系統ADR絕大部分發生在用藥當天和用藥2～7 d，也有少部分發生在用藥8 d以后。其中有1例54歲男性患者因重癥肺炎予以利奈唑胺600 mg 每12小時給藥1次，治療49 d后出現左眼視力下降，視物模糊，僅見指頭數，同時伴有血小板計數減少，排除疾病因素后考慮藥物相關的可能性大，予以停用利奈唑胺后血小板計數及視力逐漸恢復正常。因此對于需要長療程應用利奈唑胺的患者，臨床藥師應更關注藥物的長期安全性，同時建議臨床醫生加強該類患者的視神經病變監測[7]。

3.2 關注抗感染藥相關性中樞神經系統ADR，合理應用抗菌藥物

本研究中，抗感染藥是致中樞神經系統ADR最主要的藥品類別，其中又以喹諾酮類、頭孢菌素類及碳青霉烯類為主，具體品種中莫西沙星、左氧氟沙星、伏立康唑及亞胺培南/西司他丁的發生率較高，該類藥品常見精神異常、語言障礙、幻覺等嚴重不良反應。

喹諾酮類藥品因脂溶性高易透過血腦屏障進入腦內作用于GABA受體，阻斷γ-氨基丁酸與受體結合從而提高中樞神經系統興奮性，使患者出現神經或精神癥狀。通過分析筆者所在醫院喹諾酮類藥品的給藥原因，發現82%以上都是肺部感染相關的疾病，并且具體藥品品種中莫西沙星的例數多于左氧氟沙星。這可能是由于喹諾酮類藥品可覆蓋呼吸系統常見的病原體并且具有較強的抗菌效果，因而在該系統的感染性疾病中更具優勢[8]。此外，我國2016年成人社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）診斷和治療指南中推薦喹諾酮類藥品用于CAP的經驗性抗感染治療，這也為喹諾酮類藥品在呼吸系統的應用提供強有力的支持[9]。莫西沙星常被稱作“呼吸喹諾酮類藥物”，因其半衰期更長、肺組織和呼吸道分泌物中藥物濃度高、不良反應小并且口服劑型生物利用度高[8]，因而在呼吸道感染中更常應用，故相應的ADR報告例數也相對更多。

三唑類藥易透過血腦屏障，腦膜炎時AUCCSF/AUC血清可達到0.8，因而更易出現中樞神經系統ADR[10]。本研究中有7例由伏立康唑導致的中樞神經系統ADR，臨床表現為幻覺（幻視、幻聽）、視覺障礙及精神異常，并且在應用過程中均未監測血藥濃度。由于伏立康唑的血藥濃度與安全性之間存在相關性，建議加強伏立康唑的血藥濃度監測來指導臨床個體化給藥，減少不良反應發生，必要時還可聯合CYP2C19基因型檢測[11]。

碳青霉烯類藥品的神經毒性取決于C2側鏈與GABAA受體的親和力，C2側鏈的堿性越強親和力越高，也越容易產生神經毒性；而亞胺培南/西司他丁因為C2側鏈的堿性強，因此其中樞神經系統ADR發生率相較比阿培南、美羅培南、多利培南要高[12]。同時，也有文獻[13]表明亞胺培南/西司他丁的中樞神經系統ADR（驚厥）發生率是呈劑量依賴性的，劑量越大發生率越高，相比之下美羅培南的發生率低，因此對于腎功能不全或是有潛在神經系統疾病的患者建議優先選用美羅培南治療。

3.3 關注注射劑用藥風險，選擇合理的給藥途徑

本研究中，靜脈給藥途徑導致的中樞神經系統ADR占50.57%，口服給藥途徑引起的ADR占41.51%，并且靜脈途徑嚴重ADR的發生率相對更高，這與筆者所在醫院總體ADR給藥途徑的分布情況一致[14]。建議臨床用藥要遵循能口服不肌注、能肌注不輸液的原則。通過進一步分析，筆者發現靜脈給藥途徑占大部分的原因與抗感染藥的使用相關，134例靜脈給藥導致的ADR中有94例（占70.15%）是抗感染藥的使用引起的。因此，建議臨床結合相關指南及共識規范用藥，嚴格把握抗菌藥物用藥適應證，對于口服生物利用度高的抗菌藥物，例如喹諾酮類、利奈唑胺、伏立康唑等，在患者情況允許的前提下盡量選擇口服給藥，以減少靜脈給藥導致的ADR。

綜上所述，筆者所在醫院中樞神經系統ADR發生的特點主要表現為，女性患者比例高于男性，45歲以上人群為主要群體，尤其是65歲以上群體比例高，給藥途徑以靜脈給藥為主，抗感染藥為主要藥品。在臨床工作中，應高度重視抗感染藥導致的中樞神經系統ADR，嚴格把握抗菌藥物用藥適應證，口服生物利用度高的抗菌藥物可優選口服給藥的方式，減少中樞神經系統ADR的發生率；臨床藥師則應更關注老年患者的合理用藥問題，對需要長療程使用的藥品應加強早期監測，避免嚴重ADR的發生。