達格列凈治療糖尿病合并慢性心力衰竭的臨床研究

楊順昱?江戈?楊蘭?易軍?麥煒頤

【摘要】目的 探討達格列凈治療糖尿病合并慢性心力衰竭（CHF）臨床療效及對患者血清炎癥因子的影響。方法 122例糖尿病合并CHF患者依簡單隨機數表法分為達格列凈組與對照組各61例。在常規治療CHF（ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑聯合應用治療方案）基礎上，對照組服用非鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑降糖藥，達格列凈組為達格列凈10 mg/d，

均治療4個月。統計2組總有效率、治療前后血糖指標 [空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、

GHbA1c]水平、心功能指標參數（LVEF、CO、SV、CI）、血清炎性因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）水平、生活質量（MLHFQ）、6 min步行距離（6MWT）及評估不良反應發生率。結果 達格列凈組治療總有效率（95.08%）高于對照組（83.61%）（P < 0.05）;治療后2組FPG、2 hPG、GHbA1c水平較治療前降低，且達格列凈組的改善程度優于對照組（P均 < 0.05）;治療后2組LVEF、CO、CI、SV較治療前增高，且達格列凈組改善更顯著（P均 < 0.05）;治療后2組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平較治療前降低，且達格列凈組降低更明顯（P均 < 0.05）;治療后2組6MWT較治療前增加，MLHFQ評分降低，且達格列凈組改善更佳（P均 < 0.05）;達格列凈組不良反應發生率（3.28%）與對照組（4.92%）比較差異無統計學意義（P > 0.05）。結論 常規基礎上加達格列凈治療糖尿病合并CHF，可有效改善血糖控制效果，提高心功能，下調炎癥因子，增加患者6MWT，提升生活質量，不增加不良反應發生風險。

【關鍵詞】達格列凈;糖尿病;心力衰竭;炎癥因子;心功能

Clinical study of dagagliflozin in the treatment of diabetes mellitus complicated with chronic heart failure Yang Shunyu， Jiang Ge， Yang Lan， Yi Jun， Mai Weiyi. Department of Cardiology， Guilin Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine，Guilin 541004， China

Corresponding author，Mai Weiyi，E-mail：? maiweiyi@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To evaluate the clinical efficacy of dapagliflozin in the treatment of diabetes mellitus complicated with chronic heart failure （CHF）， and investigate the effect upon serum inflammatory factors. Methods 122 diabetes mellitus patients complicated with CHF were enrolled and randomly assigned into the dapagliflozin （n = 61） and control groups （n = 61） according to the simple random number table method. On the basis of conventional treatment of CHF （angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor antagonists， β-receptor blockers， and aldosterone antagonists）， patients in the control group received non-SGLT-2 inhibitors for 4 months， and those in the dapagliflozin group were given with 4-month dapagliflozin 10 mg/d. The total effective rate， blood glucose indexes before and after treatment （fasting blood glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 hPG） and GHbA1c levels）， cardiac function indexes （LVEF， CO， SV and CI）， serum inflammatory factors （ TNF-α， IL-1β and IL-6 levels）， quality of life （MLHFQ） and 6-min walk test （6MWT）， and the incidence of adverse reactions were statistically analyzed between two groups. Results The total effective rate in the dapagliflozin was 95.08%， higher than 83.61% in the control group （P < 0.05）. The FPG， 2 hPG and GHbA1c levels in two groups were declined after corresponding treatment， with a better improvement in the dapagliflozin group （all P < 0.05）. The LVEF， CO， CI and SV were elevated in two groups after corresponding interventions， with a better improvement in the dapagliflozin group （（LVEF： （56.71±5.61）% vs. （50.04±6.02）%）， （CO： 5.51±0.95 vs. 4.68±0.89 L/min）， （CI： 3.86±0.77 vs. 3.25±0.69 L/（min·m2）） and （SV： 82.32±8.09 vs. 77.07±7.81 ml）， all P < 0.05）. The serum levels of inflammatory factors （TNF-α， IL-1β and IL-6） were down-regulated in two groups， which were even lower in the dapagliflozin group（（TNF-α： 22.06±6.25 vs. 33.07±5.67 ng/L）， （IL-1β： 305.04±101.23 vs. 411.60±113.18 ng/L） and （IL-6： 79.71±16.35 vs. 96.63±18.38 ng/L）， all P < 0.05）. In two groups， the 6MWT was increased， whereas the MLHFQ score was decreased after corresponding therapies， with a better improvement in the dapagliflozin group （（6MWT： 419.86±38.59 vs. 365.61±32.29 m） and （MLHFQ score： 26.67±4.69 vs. 32.06±5.37）， both P < 0.05）. No statistical significance was observed in the incidence rate of adverse reactions between the dapagliflozin and control groups （3.28% vs. 4.92%， P > 0.05）. Conclusions Dapagliflozin treatment based on routine therapy can effectively improve heart function， control the blood glucose level， down-regulate the expression of inflammatory factors， extend the 6MWT， enhance the quality of life and does not increase the risk of adverse reactions in diabetes mellitus patients complicated with CHF.

【Key words】Dapagliflozin; Diabetes mellitus; Heart failure; Inflammatory factor; Heart function

慢性心力衰竭（CHF）為各種心臟功能性或結構性病癥的終末階段，雖傳統常規規范治療方案（ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑聯合治療方案）有一定效果，但5年生存率仍較低[1-3]。

糖尿病為臨床常見慢性代謝性疾病，若患者未及時得到有效治療，則可引發諸多并發癥，威脅患者生命[1]。糖尿病對CHF發病及進展等有促進作用，兩者常呈共病狀態，相互加重病情[4-5]。因此，應優化糖尿病合并CHF患者治療方案。近年以歐美患者為主體資料顯示，新型口服降糖藥達格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑，其通過抑制腎小管SGLT-2功能，降低腎小管對葡萄糖重吸收，從而增加尿糖分泌而降血糖，不僅能有效降糖，且能緩解心力衰竭癥狀、抑制心力衰竭發展[6-7]。對于中國南方高碳水化合物飲食人群，SGLT-2抑制劑是否對合并2型糖尿?。═2DM）的CHF患者也有類似療效，尚待進一步研究。基于此，本研究探討了達格列凈在中國南方T2DM合并CHF患者的心血管獲益及安全性，現將結果報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選取2020年4月至2021年4月桂林市中西醫結合醫院心內科門診或住院的T2DM合并CHF患者122例。納入標準：①符合文獻[8]中T2DM診斷標準，符合文獻[9]中CHF診斷標準;②單一一種口服降糖藥能有效控制血糖[空腹血糖（FPG）≤7 mmol/L，餐后2 h血糖（2 hPG）≤

11.1 mmol/L];③心功能NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級;④LVEF < 50%;⑤知曉本研究，簽署同意書;⑥年齡> 18歲且< 80歲。排除標準：過敏體質、低血壓、1型糖尿病、反復低血糖發作、嚴重的肝功能不全、腎小球濾過率（GFR） < 60 mL/（min·1.73 m2）、感染性疾病、心肌梗死、先天性心臟病、惡性心律失常、自身免疫性疾病、惡性腫瘤疾病及依從性不好的患者。

結合兩樣本均數比較的計算公式n1=n2=2，其中α取0.05，β取0.10，取雙側檢驗，并考慮5%～10%的缺失率，最終確定研究組和對照組各為43例，樣本總量為86 例。本研究實施后入選了122例（大于上述公式計算的最小樣本量）。應用簡單隨機數表法進行分組，每位患者賦予1位隨機數，將入選患者按照1∶1分配，單數進入對照組，雙數進入達格列凈組。達格列凈組61例，男32例、女29例;年齡（64.43±7.81）歲;心功能NYHA分級：Ⅱ級12例，Ⅲ級37例，Ⅳ級12例;糖尿病病程（4.19±2.11）年。對照組61例，男33例、女28例;年齡（63.21±7.44）歲;心功能NYHA分級：Ⅱ級13 例，Ⅲ級36例，Ⅳ級12 例;糖尿病病程（4.40±2.61）年。2組基線資料比較差異均無統計學意義（P均 > 0.05），所有患者均知曉本研究，簽署同意書。本研究經桂林市中西醫結合醫院倫理委員會審批通過（審批號2020KY005）。

二、方 法

所有患者在入組前均接受充分的降血糖和控制CHF治療至少2周，并在試驗期間，采取ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑聯合治療方案及生活方式指導，維持至本研究結束。在此基礎上2組分別采取不同降糖方案：達格列凈組用達格列凈（AstraZeneca AB，批準文號J20170040）10 mg/d;對照組用其他口服降糖藥物（磺脲類、雙胍類，二肽基肽酶4 抑制劑或α糖苷酶抑制劑）;療程4個月;每2周進行電話或門診隨訪。入選患者均在入組時及服藥第4個月后分別進行血清學炎性因子檢測、心臟彩色多普勒超聲檢測、6 min步行距離（6MWT）及明尼蘇達慢性心力衰竭生活質量量表（MLHFQ）評分。

三、觀察指標

觀察2組治療前后血糖指標（FPG、2 hPG、GHbA1c）、血清炎性因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）水平（抽取空腹靜脈血，離心取上清液，所有指標均經ELISA測定）水平、心功能指標參數 [LVEF、心輸出量（CO）、每搏量（SV）、心臟指數（CI），設備選取TOSHIBA Aplio500智能彩色多普勒超聲]、生活質量及6MWT，其中生活質量以MLHFQ評估，分值范圍為0～105分，分值越低生活質量越好[11]。

觀察2組治療效果及不良反應（低血糖、泌尿系統感染、惡心、嘔吐、過敏）發生率。療效評價：心功能及血糖指標恢復正常（LVEF為50%～70%，FPG≤7 mmol/L，2 hPG≤11.1 mmol/L）為基本治愈;血糖恢復正常，心功能改善≥2級，臨床癥狀顯著緩解為顯效;血糖、臨床癥狀有所緩解，心功能改善1級為有效;未至上述標準為無效;總有效

率=（基本治愈+顯效+有效）/總例數×100%[10]。

四、統計學處理

通過SPSS 25.0對數據進行分析。正態分布計量資料以? 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗，P < 0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、2組T2DM合并CHF患者臨床療效比較

2組臨床療效經秩和檢驗未見顯著差異（P >

0.05），χ2檢驗可知，達格列凈組總有效率（95.08%）高于對照組（83.61%）（P < 0.05），見表1。

二、2組T2DM合并CHF患者血糖水平比較

治療前2組FPG、2 hPG、GHbA1c比較差異均無統計學意義（P均 > 0.05），治療后2組FPG、

2 hPG、GHbA1c水平較治療前降低，且達格列凈組均低于對照組（P均 < 0.05），見表3。

三、2組T2DM合并CHF患者心功能比較

治療前2組LVEF、CO、CI、SV水平比較差異均無統計學意義（P均 > 0.05），治療后2組LVEF、CO、CI、SV較治療前增高，且達格列凈組均高于對照組（P均 < 0.05），見表3。

四、2組T2DM合并CHF患者血清炎性因子比較

治療前2組血清炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較差異均無統計學意義（P均 > 0.05），治療后2組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平較治療前降低，且達格列凈組均低于對照組（P均 < 0.05），見表4。

五、2組T2DM合并CHF患者6MWT及MLHFQ評分比較

治療前2組6MWT、MLHFQ評分比較差異均無統計學意義（P均 > 0.05），治療后2組6MWT較治療前增大，MLHFQ評分較治療前降低，且達格列凈組6MWT大于對照組，MLHFQ評分低于對照組（P均 < 0.05），見表5。

表5 2組T2DM合并CHF患者6MWT及MLHFQ評分

比較（）

組 別 例數 6MWT/m MLHFQ/分

達格列凈組

基線 61 293.35±28.56 49.89±7.62

治療后 61 419.86±38.59a 26.67±4.69a

t值 20.580 20.270

P值 < 0.001 < 0.001

對照組

基線 61 289.01±31.37 51.18±8.35

治療后 61 365.61±32.29 32.06±5.37

t值 12.595 15.042

P值 < 0.001 < 0.001

注：與同期對照組比較，aP < 0.05。

六、2組T2DM合并CHF患者不良反應發生率比較

達格列凈組總不良反應發生率（3.28%）與對照組（4.92%）比較差異無統計學意義（P > 0.05），2組中未發現每位患者發生2種及以上并發癥的現象，見表6。

討 論

糖尿病近年來發病率持續增高，致病機制復雜。研究表明，糖尿病患者長時間呈高血糖狀態，極易引起心血管疾病，其中CHF最為常見。糖尿病合并CHF病情較嚴重，故應及時采取有效措施[12]。糖尿病合并CHF患者的治療應同時考慮調控血糖、改善心功能，故如何安全有效治療該疾病成為研究熱點[13]。

Maddaloni等[15]研究顯示，傳統口服藥（磺脲類、雙胍類、α糖苷酶抑制劑等）在降糖同時未能降低大血管事件，更未顯示出對心功能不全有良好治療作用。近年以歐美人群為主的大樣本RCT研究顯示，SGLT-2抑制劑，除可改善血糖以外，尚對治療CHF有良好療效[16]。Vaduganathan等[17]研究證實，SGLT-2抑制劑達格列凈在改善2型糖尿病合并CHF患者心室舒張功能方面也有顯著作用。本研究的對象是我國南方省份高碳水化合物膳食的輕癥T2DM合并CHF患者，患者在進入該研究前已充分應用ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑方案治療CHF。結果顯示，達格列凈在改善FPG、2 hPG、GHbA1c水平上不差于其他口服降糖藥，而在改善NYHA心功能分級、LVEF、CO、CI、SV上優于其他口服降糖藥，與上述學者研究結果類似。本研究還評估了兩種治療方案對患者6MWT和MLHFQ評分的影響，結果顯示達格列凈的獲益大于對照藥物，證實達格列凈治療南方省份高碳水化合物膳食T2DM并CHF患者有較好療效，可提高血糖控制效果，改善心功能狀態，且可提升機體功能及生活質量。其原因可能在于：達格列凈可抑制腎小管Na+-SGLT-2對Na+及葡萄糖重吸收，發揮滲透性利尿作用，阻止腎素-血管緊張素-醛固酮系統過度激活，抑制動脈粥樣硬化進程，減小心臟前后負荷、心肌耗氧，且能維持水鈉平衡，降低血容量[18]。同時SGLT-2抑制劑還可促進尿酸排泄、減少重吸收，降低尿酸含量，減輕內皮功能障礙和心血管炎癥程度，并能調節胰島素敏感性，改善心臟、肌肉對葡萄糖轉運及血液循環，以此提升運動耐量，且可改善心臟纖維化，抑制心臟巨噬細胞浸潤、心室重構，保護心臟功能，拮抗心肌氧化應激反應程度[19]。

本研究與既往單純降糖的研究略有不同的發現是，SGLT-2抑制劑對CHF患者糖代謝（FPG，2 hPG， GHBA1c）改善情況優于其他口服降糖藥。而既往針對非CHF糖尿病患者觀察到所有口服降糖藥（包括SGLT-2抑制劑）對這幾項指標的改善程度接近。分析其原因，筆者認為可能是SGLT-2抑制劑達格列凈較其他降糖藥能更好改善患者心功能狀況，增加了患者的運動耐量（如6MWT較對照組增加），進而獲得更好的糖代謝效應。也改善了患者的生活質量。

炎癥反應在糖尿病合并CHF發病及進展中具有重要作用，TNF-α、IL-1β、IL-6為常見炎性因子。本研究顯示，經SGLT-2抑制劑達格列凈治療后T2DM合并CHF患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平低于對照組。提示達格列凈可下調T2DM合并CHF患者體內炎性因子含量、減輕機體炎性應激反應。機制可能是達格列凈在酮體合成增加狀態下把葡萄糖/脂肪酸氧化部分轉化為酮體代謝，改善心功能。酮體可作為抗炎分子及抗氧化劑減輕炎性反應及氧化應激程度。安全性評估，達格列凈與對照組總不良反應發生率分別為3.28%和4.92%，組間無統計學差異。表明在常規基礎上聯合達格列凈不僅能提升T2DM合并CHF血糖控制效果、改善心功能，且不會增加不良反應發生風險。

綜上所述，在ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑共同應用治療方案基礎上聯用SGLT-2抑制劑達格列凈治療T2DM合并CHF，較其他種類口服降糖藥更有效提高血糖控制效果，改善心功能，增加患者6MWT，提升生活質量，且安全性好。本研究還發現達格列凈可下調體內炎性因子水平，減輕體內炎性反應程度，可能對阻抑CHF的發生、發展有良好效應。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-08-05）

（本文編輯：楊江瑜）