子宮平滑肌肉瘤病因研究進展

李晨希 華媛媛

(重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科 重慶 400010)

子宮平滑肌肉瘤是一種少見的婦科惡性腫瘤，約占子宮惡性腫瘤的1%～2%，約占子宮肉瘤的80%[1]。子宮平滑肌肉瘤（ULMS）主要源于子宮基層的平滑肌細胞和肌壁間血管壁的平滑肌組合，僅有少量的子宮肌瘤會惡變為子宮平滑肌肉瘤。因為其與子宮平滑肌瘤相似的臨床表現，術前診斷難度較大。ULMS治療方式主要以手術治療為主；因為其惡性程度高，5年生存率從IV期ULMS的16%到I期ULMS的57%不等[2][3][4]，預后不佳。因此，研究子宮平滑肌肉瘤病因及發病機制對其早期的預防、診斷及進一步治療有重要意義，并能為新的靶向治療提供方向，本文主要從激素、基因、分子標志等方面對子宮平滑肌肉瘤病因研究進展進行闡述。

一、激素

性激素在女性生殖系統腫瘤的發生中占重要地位，其中雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）等類固醇激素受體與子宮腫瘤密切相關[5]。雌激素受體表達于正常子宮的上皮、肌層細胞及正常乳腺上皮細胞；孕激素受體是一種雌激素調節蛋白。雄激素受體（AR）是一種配體誘導轉錄因子，參與多種細胞的增殖、分化和代謝，包括細胞凋亡。

在以往的研究中，對于ER、PR在子宮平滑肌肉瘤中的表達了比較充分的認識，但并沒有一個統一的結論，在ULMS中激素受體的表達從25%到100%不等[6][7][8]，在最近的Min-Hyun Baek等人關于雄激素受體作為子宮平滑肌肉瘤的預后生物標志物和治療靶點的研究中[9]，42例子宮平滑肌肉瘤中ER-α、ER-β、PR、GnRH和CYP19A1的總免疫陽性率分別為42.9%、100%、47.6%、100%、100%。AR陽性26.2%，其中16.7%出現中、重度免疫反應。對于AR與ER和/或PR共同表達的患者與ER和/或PR陽性且AR表達陰性的患者相比，5年生存率有統計學意義的延長。且AR是唯一獨立的復發預測因素。在其研究中，AR與ER和/或PR共同表達的子宮平滑肌肉瘤的DFS和OS明顯好于ER和/或PR陽性而AR表達陰性的子宮平滑肌肉瘤，即在子宮平滑肌肉瘤中，共表達似乎也是一個有利的預后因素。

二、基因及分子標志物

（一）抑癌基因

在既往研究中較為成熟抑癌基因有TP53等，其突變、融合與缺失是許多腫瘤發生的重要原因之一，對于ULMS來說也是如此。在Tine Cuppens等人對子宮平滑肌肉瘤基因組的分析中[10]闡明了TP53、RB1和PTEN在ULMS發生中的重要作用，它們分別在92%、88%和75%的樣本中發生了改變。TP53是最常見的突變基因，約占42%，在33%的樣本中表現為缺失和下調。RB1主要抑制細胞周期進程，在ULMS的特征表現為其功能的喪失通常與染色體不穩定有關。PTEN負調控PI3K/AKT/mTOR信號轉導，PI3K/AKT/mTOR通路在腫瘤相關過程中起重要作用，如細胞生長、存活和凋亡，PTEN約在58%的樣本中表達顯著降低。

其研究還發現，一個尚未與任何類型的癌癥相關的基因：VIPR2基因，在ULMS中的表達有所改變。VIPR2在ULMS中的表達下調或缺失的比例分別為75%和37.5%。VIPR2缺失的患者也具有生存期較短的特點，這表明VIPR2缺失可能會引發更具侵襲性的子宮平滑肌肉瘤。由于VIPR2在平滑肌細胞增殖中起作用[11]，所以推測VIPR2可能在子宮平滑肌肉瘤特別表達的一種新的抑癌基因。

（二）中介體復合物亞基12基因（MED12）

中介體復合物亞基1 2 基因（M E D 1 2）位于X 染色體（Xq13.1）長臂上，是一種由大約30個亞基組成的復合體，在核內充當轉錄因子和RNA聚合酶II之間的橋梁，這些分子隨后以細胞依賴的方式增強或抑制基因表達。已知MED12與p53和Wnt/b-catenin通路有關[12]。在2012年，Perot等人比較了MED12蛋白在良性和惡性平滑肌腫瘤中的表達。他們推測MED12可能是一種腫瘤抑制基因，MED12蛋白的表達抑制了ULMS的發生[13]。

Schwatye等人比較了不同位置子宮平滑肌腫瘤中MED12基因突變的頻率[14]。MED12突變在54%的子宮平滑肌瘤中檢出，30%的ULMS和4%的腹膜后平滑肌腫瘤中也檢測到MED12突變，這表明MED12基因突變在盆腔/腹膜后的平滑肌腫瘤以及ULMS中都有相似的表現，說明部分ULMS可能由子宮平滑肌瘤發展而來，或兩者病變可能經歷相同的基因發展步驟。Zhang等人研究了MED12、TP53和PTEN突變在多種類型子宮平滑肌瘤和子宮平滑肌肉瘤中的發生頻率[15]。惡性潛能未定的平滑肌腫瘤（STUST型）和非典型性子宮平滑肌瘤與ULMS更接近，都具有較低的MED12突變頻率和較高的TP53和PTEN突變頻率。MED12突變頻率可能與ULMS惡性程度有關。現MED12基因突變與ULMS的關系尚未完全明確；根據目前研究，雖僅通過檢測MED12突變很難區分子宮平滑肌肉瘤和子宮平滑肌瘤，但值得提出的是MED12可以作為診斷ULMS的有效生物標志物[16]。

（三）腫瘤細胞依賴受體酪氨酸激酶（RTKs）

腫瘤細胞依賴受體酪氨酸激酶（RTKs）通過發送致癌信號來驅動腫瘤的發生和發展[17]。較為我們所熟知的有血管內皮生長因子受體1和2（VEGFR1和VEGFR2）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等，與其相關的針對ULMS的靶向藥物也在不斷的研發中[18]。成纖維細胞生長因子受體（FGFR4）是觸發一系列細胞內信號轉導級聯反應并控制關鍵細胞過程的RTKs，包括存活、增殖、分化、遷移、侵襲和血管生成[19]。成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）已被證明是各種類型癌癥中潛在的“癌基因”。

最近的一項研究[20]，在ULMS組織中發現了成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）的表達上調，FGFR4的高表達占52%，高FGFR4表達的患者總體存活率（OS）低于低FGFR4表達的患者，也就是說FGFR4水平與ULMS患者的OS相關；研究者們進一步進行了FGFR4敲除以明確其調節ULMS進程的分子機制，研究表明：GABP（GA-結合蛋白）——Ets轉錄因子家族的成員，GABP的核定位對于它對控制細胞生長的基因的轉錄調控至關重要，而FGFR4基因敲除抑制了GABP在ULMS中的核定位，從而抑制細胞活力，誘導腫瘤細胞凋亡。FGFR4在PIK3/AKT/MTOR或Wnt/β-catenin信號通路中的作用還有待進一步研究。該研究提出了FGFR4可以作為ULMS潛在的預后生物標志物的可行性，同時提示FGFR4可能是ULMS的一個潛在的新靶點。

三、MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是一類長度約22個核苷酸的非編碼小RNA，參與許多重要的細胞過程[21]，它們的主要特征是具有調節多個靶序列的能力，所以在過去的幾年里引發了許多研究者的關注。miRNA出現變異或突變的可能性很小[22]，但它表達的改變可能導致腫瘤的發生。現有研究表明，一些腫瘤與miRNAs表達失控有關，MiRNA的表達可能會受到致癌劑、化療和各種外界刺激的干擾，從而影響導致腫瘤異質性生物學行為的遺傳和表觀遺傳程序[23]。

最近Bruna等人研究了Let-7 miRNA在ULMS中的表達譜及潛在預后作用[24]。致死蛋白-7（LET-7）是最大的miRNA家族，是真核細胞分化、多能性和凋亡的主要調節因子[6]，包括let-7a、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f、let-7g、let-7i、miR-98和miR-202。其研究發現，所有let-7家族成員在ULMS中都表現出下調。LET-7e表達下調的ULMS患者總體生存（OS）較差，是一個獨立的預后因素。患者的年齡與let-7d、let-7e和let-7f的表達下調有關。總體來看，ULMS患者LET-7家族成員的表達均下調，且這些分子的表達缺失程度越大，與患者預后不良的關系越大。Let-7e的表達可能影響OS，而let-7b和le-7d的表達可能影響DFS。最低表達水平的let-7d、let-7e和let-7f與年齡最大的患者相關。綜合來看，let-7 miRNA家族可能是一個潛在的預測預后的生物標志物。

四、其他分子

（一）微管不穩定蛋白

STMN1編碼的微管不穩定蛋白作為破壞微管穩定的蛋白質，參與了細胞周期的調節，它也被認為是PI3K-AKT-mTOR通路的激活劑，在相關的研究中，STMN1在其研究的所有ULMS病例中都有表達（100%）[25]。

（二）胰島素樣生長因子(IGF-II)基因結合蛋白3

胰島素樣生長因子（IGF-II）基因結合蛋白3（IMP3）編碼的IMP3是一種由580個氨基酸組成的RNA結合癌胚蛋白，僅在晚期腫瘤組織中觀察到，而在正常組織中未見[26]。在超過50%的ULMS患者中，IMP3在胞漿中強表達。36 Yasutak等人的多因素分析表明，晚期和IMP3表達可能是ULMS預后不良的獨立預測因子[27]。

五、總結與展望

ULMS是由多種外源及內源因素所致的一種惡性程度較高的腫瘤，主要以腫瘤調控基因突變以及相關分子標志物表達異常為特征；雖然目前該病的基因組分析及分子標志物相關研究仍在探索中，但目前的研究成果已經為當前子宮平滑肌肉瘤的預測、診斷、治療提供了新的思路。本文總結了多種與子宮平滑肌肉瘤發病相關的基因及分子標志物等，以期為進一步研究該病的診斷及治療提供基礎。