膽道腫瘤外科治療的爭議和共識

楊林華 劉穎斌

膽道系統自肝臟起始，向下穿行胰腺頭部，終止于十二指腸乳頭，毗鄰肝動脈及門靜脈。膽道惡性腫瘤(biliary tract cancer，BTC)是一種發源于膽道系統且惡性程度極高的腫瘤，包括膽囊癌(gallbladder carcinoma，GBC)、膽管癌(cholangiocarcinoma，CCA)和壺腹部癌[1]，其中膽管癌根據解剖位置分為肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC)。肝外膽管癌又依據膽囊管與膽總管匯合點進一步分為肝門部膽管癌(portal cholangiocarcinoma，PCC)和遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，DCC)。由于膽道系統解剖位置的特殊性，常規檢查難以發現早期癌變。因此，大多數病人就診時已經是中晚期，手術切除率約20%～30%，總體5年生存率僅5%[2]。目前膽道系統已推出各類指南，但仍存在較多的爭議。如何提高膽道腫瘤的治療效果成為當前的熱點。本文針對膽道腫瘤外科治療中的爭議與共識，結合個人經驗進行探討。

一、術前減黃

膽道腫瘤病人多因黃疸前來就診，所以術前減黃是膽道外科醫生首當其沖所面臨的問題。黃志強[3]教授認為：高齡、大范圍肝切除、重度黃疸、有明顯營養不良或低蛋白血癥等應行術前減黃。總膽紅素水平是決定術前減黃的一個重要參考指標，建議總膽紅素>400 μmol/L，應行術前減黃。中華醫學會外科學分會膽道學組肝門部膽管癌診斷和治療指南(2013版)指出：對于黃疸時間長或伴有膽管炎、營養不良、血清膽紅素>200 μmol/L且需要做大范圍肝切除(切除肝葉大于全肝體積60%)的病人，應予術前減黃[4]。而Nagino[5]教授認為，對幾乎所有術前黃疸病人均進行減黃。

目前常用術前減黃方法有經皮肝穿刺膽道引流術(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)和經內鏡下鼻膽管引流術(endoscopic naso-biliary drainage，ENBD)或經內鏡下膽管支架內引流術(endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD)，各有優缺點。PTCD操作簡單易行，引流確切，后期可以進行沖洗，但其有針道種植轉移風險，且外引流膽汁可增加水電解質紊亂，影響腸肝循環。ENBD和ERBD操作難度相對高，對于高位膽管梗阻引流困難，同時可能加重肝十二指腸韌帶水腫，增加手術難度，此外ENBD病人耐受度差。采用何種方法，目前仍有爭議，但都缺乏高級別循證醫學依據支持。我國和歐美國家學者傾向于行經PTCD術前減黃，而日本學者則認為ENBD/ERBD效果更好[1，6]，Komaya[7]統計發現，PTCD 針道腫瘤種植風險為5.2%，并能增加腹腔腫瘤種植概率(ENBD：22.7% vs PTCD：32.3%)，行PTCD引流的病人術后長期生存率顯著低于行內鏡下鼻膽管引流術病人。國內術前減黃采用何種方法更多依賴于醫生技術，尚無統一的標準。我們認為：PTCD的成功率較高，可以做到準確定位，效果確切，適用于高位梗阻的病人，如聯合鼻飼管行膽汁回輸及營養支持，更加適用于高齡、黃疸時間長、營養狀態差的病人，而對于低位的膽道梗阻病人則可以采用ERBD引流。

關于術前減黃持續時間亦爭議較大，一般推薦2～3周，也有學者認為需要4周以上。國內學者提出的計算公式為TBil每周遞減率(weekly decline rate，WDR)=(上周TBil-本周TBil)/上周TBil*100%，如果連續2周WDR≥30%即可手術，如果<30%建議手術推遲3周。Nagino等[5]曾連續進行100例肝門惡性腫瘤的肝切除術，包括81例肝門周圍膽管癌和19例累及肝門的晚期膽囊癌術，其將病人血清總膽紅素降至34.2 μmol/L才進行手術。Lee等[8]認為，如果病人表現出嚴重梗阻性黃疸伴膽管炎，考慮術前膽道引流至標準血清膽紅素水平為51.3～48.4 μmol/L，然而，這是基于肝臟的情況。我們認為，減黃應當依據病人總膽紅素恢復的情況，結合膽汁顏色進行判斷，減黃病人引流初期膽汁呈墨綠色，隨后呈稀薄的淡黃色，而肝功能恢復后引流的膽汁多為金黃色，此時才是減黃后手術的最佳時機。

二、肝臟切除范圍

對于遠端膽管癌一般不需要聯合肝臟切除，而肝內膽管癌、肝門部膽管癌和膽囊癌則需要聯合肝臟的切除。

肝內膽管癌考慮到其衛星灶發生率高達40%，腫瘤可呈浸潤型生長，其陰性切緣距離>1 cm的病人預后優于切緣距離為1～4 mm和5～9 mm的病人，目前多主張行半肝或擴大的半肝切除。我們曾為探討合適的肝內膽管癌肝切緣問題進行研究，結果顯示，根據腫瘤所在部位和范圍行至少連續2個肝段以上的解剖性肝切除是安全有效的，沿腫瘤邊界1～2 cm的局部切除不利于病人的預后[9-10]。

根據肝門部膽管癌規范化診治專家共識，肝門膽管癌依據Bismuth-Corlette 分型來決定根治性切除范圍[11]。Ⅰ型做單純膽管癌局部切除加淋巴結清掃；Ⅱ型聯合小范圍肝切除或尾狀葉切除加淋巴結清掃；Ⅲ型膽管癌聯合尾葉切除加右半肝或左半肝切除(Ⅲa或Ⅲb)加淋巴結清掃；Ⅳa期聯合三葉的擴大肝切除，受侵血管的切斷重建，淋巴結清掃；Ⅳb型非手術治療或肝移植。由于膽道腫瘤切緣的特殊性，“縱向”切緣與“橫向”切緣的并存。因此，Ⅰ型和Ⅱ型是否要行右半肝聯合尾狀葉切除存在爭議。另外，在不規則肝切除、解剖性肝段切除、圍肝門手術3種常用的手術方式同樣存在爭議。雖然不規則肝切除可以最大化的保留肝臟體積，但是術后殘肝究竟有多少會因缺血或膽汁回流障礙而壞死萎縮無法預計；解剖性肝段切除可以在保證手術切緣的前提下最大化精確保留肝臟的功能，然而仍有較多的病人出現術后肝功能衰竭。根據精準外科理念提出的"圍肝門切除聯合選擇性肝段切除"的新概念和新術式，實現了最大化保留肝實質的根治，為既往無法耐受手術的病人提供了治愈性切除的機會，然而此種術式對肝臟的解剖和吻合提出了更高的要求[12]。我們認為圍肝門切除的適用范圍為：Ⅰ型肝門部膽管癌病人適用狹義的圍肝門切除，范圍包括肝門區膽管(包括左右肝管肝外部至左右肝管匯合部以下2 cm、膽囊及膽囊管)及其伴行的血管、淋巴管、神經、脂肪組織，Ⅱ型肝門部膽管癌病人適用廣義的圍肝門切除，在狹義的基礎上，還包括肝尾狀葉及其膽管。而Ⅲ型和Ⅳ型肝門膽管癌由于已經侵犯次級膽管，往往需要圍肝門聯合肝左葉或肝右葉切除[13]。

另外一個爭議的熱點就是早期膽囊癌肝臟切除范圍，國內膽囊癌手術方式主要依據T分期決定手術范圍，從單純膽囊切除、標準膽囊癌根治術到擴大根治術[14]。目前幾大指南缺乏統一標準，2017版NCCN指南和日本第三版《膽道腫瘤臨床實踐指南》均未按T分期明確肝臟切除范圍，這也進一步說明肝切除范圍目前無法統一。Kim等[15]進行的一項國際多中心研究發現，進行擴大切除的T1b期膽囊癌病人的5年生存率與僅接受單純切除者相似，分別為95.5%和93.7%(P=0.496)。因此，其認為對于T1b期膽囊癌而言，是否進行擴大切除仍有待商榷。我們認為，由于膽囊癌術前難以判斷腫瘤T分期，術前無法對于膽囊癌肝臟切除范圍進行準確評估，應依據術中腫瘤實際侵犯肝臟深度、腫瘤部位(腹側或臟側)、右肝動脈是否受侵犯、肝內局部有無播散子灶等來綜合判斷肝臟切除范圍[16]。中華醫學會外科學分會膽道學組在國際上領先提出膽囊癌的臨床分型，指南中建議T2期及以上膽囊癌根據腫瘤起源部位及侵犯方向分為4型[14]。(1)Ⅰ型：腹腔型，T2期腫瘤位于腹腔游離側，未浸透漿膜，T3期及以上腫瘤穿透漿膜，可侵犯鄰近器官或結構；(2)Ⅱ型：肝臟型，T2期腫瘤位于肝臟側，T3期穿透漿膜，侵犯肝臟，未侵犯鄰近器官或結構；(3)Ⅲ型：肝門型，T2期包括頸部及膽囊管癌，T3期及以上腫瘤穿透漿膜，可侵犯膽管和(或)肝門血管結構；(4)Ⅳ型：混合型，T2期腫瘤為彌漫性浸潤，未浸透漿膜，T3期及以上腫瘤穿透漿膜，既可侵犯肝臟，同時可侵犯一個或以上鄰近器官或結構。期望此分型能更有效的指導臨床進行手術。

三、切緣的判斷標準

肝門部解剖復雜，具有“縱向”(沿膽管長軸)和“橫向”(穿過膽管周圍組織)生長、淋巴結轉移和神經浸潤等特點。病人就診時多合并黃疸且腫瘤已直接侵犯鄰近器官和組織，如肝內膽管和肝實質(包括肝尾狀葉膽管及肝實質)、肝動脈、門靜脈(匯合部)等、肝十二指腸韌帶內淋巴組織和神經組織。因此膽道腫瘤的手術切緣可分為“膽管切緣”與“環周切緣”兩部分。其中膽管切緣又稱縱向切緣，分為近端膽管切緣和遠端膽管切緣。對于膽管切緣目前已形成較為統一的認識和取材方法，近端膽管切緣為腫瘤切除后從膽管近肝殘端的邊緣組織所取的一段袖帶，遠端膽管切緣則是從遠端膽總管殘端上取下的一段袖帶，但環周切緣的定義及標準目前尚存爭。環周切緣最早于2005年由Sakamoto等[17]提出，定義為腫瘤與肝臟、肝門部組織及周圍脈管系統、神經叢的界面，并首次作為預測膽管癌預后的影響因素。當肝門部膽管腫瘤或者膽囊頸管部腫瘤累及門靜脈或肝動脈時，僅追求縱向切緣往往難以達到根治性切除，因此要做到多方位的切緣送檢。由于大多數醫院的病理科難以做到上述環周切緣的報告，因此我們推薦術者可單獨送檢動脈周圍切緣、門靜脈周圍切緣、肝臟切緣等等，以此完善環周切緣的報告。

四、淋巴結清掃范圍

第八版美國癌癥聯合會(AJCC)膽囊癌TNM分期中對N的分期作出了重大改動，未采用淋巴結區域站點的概念，而采用陽性淋巴結數量，N0為無區域淋巴結轉移，N1為1～3枚區域淋巴結轉移，N2為≥4枚區域淋巴結轉移，要求淋巴結清掃總數≥6枚[18]。同樣AJCC分期第八版將肝門膽管癌的N進行重新定義，將原來根據轉移區域區分N0、N1、N2改為根據淋巴結轉移數量進行區分，其中N1為1～3枚淋巴結轉移，N2為≥4枚淋巴結轉移，顯示足夠的淋巴結清掃數量對于準確判斷肝門膽管癌分期的重要性。但目前對于足夠的淋巴結清掃數爭議頗大。AJCC 第6版的要求檢出LN≥3，AJCC第七版則要求檢出LN≥15，而到了AJCC第八版則未對LN檢出數量進行要求。淋巴結轉移是導致膽道腫瘤預后不佳的重要因素，文獻報道的肝門膽管癌淋巴結轉移率達到20%～50%，對于肝門膽管癌預后是與淋巴結轉移區域有關還是與淋巴結轉移數有關？最少淋巴結清掃數是多少？肝門膽管癌淋巴結清掃的確切范圍應包括哪幾站還存在爭議。

筆者認為應將淋巴結清掃的站次與數量相結合。因為(1)膽道腫瘤淋巴回流的主要途徑是胰腺后途徑、腹腔干途徑和腸系膜上途徑，淋巴結轉移范圍廣，文獻報道膽囊癌12 c淋巴結陽性率為54%，12p為29%，9組為25%，13a為25%，16組為23%[19]，如手術清掃僅局限于肝十二指腸韌帶內，即使清掃的淋巴結數量大于6枚也不足以判斷預后；(2)膽道存在跳躍式淋巴轉移，清掃范圍不足可能會遺漏陽性淋巴結[20-21]。因此，應常規清掃12組、8組、9組和13a組淋巴結，同時依據13a的術中冰凍決策是否行16組淋巴結的清掃。淋巴結清掃應做到徹底的骨骼化和整塊清掃，去除所有神經結締組織。

對于肝內膽管癌的淋巴清掃，應根據腫瘤位置不同加以區分。左側肝內膽管癌淋巴轉移通常由左半肝通過小網膜囊到胃區域，其淋巴結范圍包括左側膈下、肝十二指腸韌帶和肝胃韌帶內，因此除肝十二指腸韌帶淋巴結清掃外還要加上胃賁門和小彎側的淋巴清掃。而右側肝內膽管癌淋巴轉移途徑主要是胰腺后途徑、腹腔干途徑和腸系膜上途徑。

五、微創手術的安全性

隨著微創技術的發展，腹腔鏡和機器人手術也同樣逐漸在膽道腫瘤中開展。膽道腫瘤微創手術尚處于探索階段，無大樣本的臨床研究。Yoon等[22]研究認為，腹腔鏡膽囊癌根治術可能出現門靜脈損傷出血、右肝動脈損傷出血等嚴重并發癥。Liu等[23]薈萃分析了24篇膽囊癌微創治療的文章，其中18篇研究涉及腹腔鏡下膽囊癌根治術,共323例(98.8%)病人為T3期或以下，R0切除、中轉開腹、術后并發癥和死亡率平均分別為95.3%(80.5%～100%)、1.9%(0～16.7%)、13.4%(0～33.3%)和1.0%(0～10%)。6篇研究涉及機器人膽囊癌根治術，所有病人均為T3期或以下;R0切除、中轉開腹及術后并發癥的平均發生率分別為96.8%(81.8%～100%)、5.5%(0～14.8%)和11.9%(0～36.4%)。無病人出現圍手術期死亡，其認為膽囊癌微創手術僅限于高度選擇的病人，在經驗豐富的外科醫生認為在技術上是可行的。Franken等[24]分析了21篇研究，共142例手術，其中82例腹腔鏡手術，59例機器人手術和1例混合手術，中轉開腹為7/142(4.9%)，并發癥率為30/126(23.8%)，死亡率為4/126(3.2%)。其中唯一的一篇研究比較了10例機器人手術和32例開放手術，機器人手術時間顯著增加和更高的并發癥率。

秦婷婷等[25]回顧性分析19例腹腔鏡下行肝門膽管癌根治術病人，相較于開放組，除肺部感染略高外，術后90天死亡率和并發癥率均無差異。我們認為，目前膽道腫瘤的微創治療缺乏大樣本的研究。建議此類手術應在專業中心先選擇早期膽道腫瘤病人進行探索性手術[16]，手術應能確保肝臟、膽管等切緣陰性，能完成與開放一致的淋巴結清掃數量與質量，能保證手術安全性，同時應當注意腹膜及Trocar孔的轉移。

六、肝移植的爭議

因膽道腫瘤具有惡性程度高，復發率高等特點，肝移植用于膽道腫瘤應當慎重。梅奧診所在2004年提出了肝移植聯合術前新輔助治療的方案，使得一組經嚴格選擇的肝門部膽管癌病人(腫瘤長徑≤3 cm，術中活檢無淋巴結轉移)術后5年生存率超過80%[26]。2018年美國一項聯合10個中心的回顧性統計研究同樣驗證符合移植標準(< 3 cm，淋巴結陰性)的不可切除肝門膽管癌行肝移植術后存活率顯著高于行肝門膽管癌根治術組[27]。陳鵬等[28]對6例肝內膽管癌進行肝移植分析，對于合并肝硬化的內生息肉型腺癌,且術前排除淋巴結轉移者,即使術前不行新輔助放化療直接行肝移植也可取得較好的療效,但對有淋巴結轉移與神經周圍浸潤者療效差。隨著腫瘤綜合治療的進展，經過嚴格篩選的膽道腫瘤病人可以進行嘗試肝移植治療。我們認為，由于肝源的缺乏，肝移植仍僅作為膽道腫瘤手術治療的輔助術式之一，無法廣泛的推廣。

結語：膽道惡性腫瘤目前仍然處于治療的洼地，治療手段少，療效差，預后不佳，正是由于上訴原因治療方法存在著較多的爭議。隨著腫瘤學與外科學的結合，膽道腫瘤的治療已經開始顯現多樣化，隨著更多針對這些爭議的臨床研究的開展，相信在不久的將來膽道惡性腫瘤病人同樣會獲得更好的療效。