意外膽囊癌外科治療的進展和挑戰

李博 鄒衛龍 左石

膽囊癌(gallbladder carcinoma,GBC)是消化系統第5大惡性腫瘤，也是膽道系統最常見的惡性腫瘤[1]，由于早期缺乏特異性癥狀，加之其災難性的侵襲力使得大多數病變在晚期才明確診斷。即使獲得根治性切除機會，預后依然很差，5年生存率低于5%[2]。大約有70%的GBC是在膽囊良性疾病(如膽囊結石、膽囊炎、膽囊息肉等)接受標準膽囊切除術術中或術后病理檢查意外發現,稱為意外膽囊癌(incidentally gallbladder cancer，IGBC)[3]。隨著腹腔鏡膽囊切除術 (laparoscopic cholecystectomy,LC) 在膽道外科的廣泛開展，IGBC的報道近年明顯增多， LC或開腹膽囊切除術后病理學標本中，IGBC 檢出率高達0.2%～3.3%[4]。IGBC是一種潛在可治愈的疾病，T1aN0和T2N0分期的IGBC病例5年總生存率分別可達99%和70%，總體中位生存期(26.5個月)明顯優于非意外診斷的原發性GBC病人(3～13個月，中位生存期9.2個月)[5]，但其更好的預后與診斷后及時恰當地處理策略相關。IGBC診斷后的處理時機、方法及其對預后的影響缺乏既定的指導方針和明確的共識。

一、誘發IGBC風險因素

誘發IGBC的危險因素有很多，如年齡≥65歲、慢性膽囊炎、膽囊結石、膽囊息肉、黃疸、女性、堿性磷酸酶升高、局灶性膽囊壁增厚≥5 mm、膽胰管合流異常和膽管擴張癥等[6]，而無上述危險因素的病人發生偶發GBC的可能性很低。膽結石疾病是GBC的主要危險因素，而檢出的IGBC病例中95.6%與膽石病有關[7]。其他不太常見的危險因素包括膽囊壁鈣化、腺瘤性息肉、肥胖、雌激素、膽總管囊腫和化學致癌物[8]。膽囊息肉是膽囊壁突入管腔的隆起物，常在腹部超聲檢測到不隨體位移動、與周圍膽汁相比高回聲、無聲影且附著于膽囊壁，被認為是GBC的癌前病變，全球成年人口中的患病率為3%～7%[8]。印度一項對 2 076例膽囊切除樣本分析顯示，息肉的大小、形態和病人的年齡與膽囊息肉惡變的風險有關，大約4%～9%的病例中，膽囊息肉與膽結石有關。年齡(>50歲)、大小(直徑>10 mm)和單發息肉是惡性膽囊息肉的獨立的風險因素。印度另外一項1 268例取自術前全面的臨床和放射學評估無任何類型的GBC證據、證實為良性膽囊病病人的膽囊切除標本中，發現16例(1.26%)IGBC中女性比例高于男性，可能是因為女性激素雌激素增加了膽汁中膽固醇的飽和度，從而增加了患膽石病的可能性。正常膽囊壁厚度為1～2 mm。大體組織病理學檢查，膽囊壁厚度>3 mm稱為膽囊壁增厚[9]，膽囊黏膜難以通過術前內鏡檢查觀察到，幾乎不可能在放射學和肉眼檢查中被診斷出來，尤其是難以根據膽囊壁厚度診斷[10]。因此，診斷早期GBC或IGBC的唯一方法是顯微鏡組織病理學檢查，所有良性的膽囊標本都應該在膽囊切除術后送去做常規組織病理學檢查，是增加IGBC檢出最安全的方法[11]，以免漏診IGBC。

從術中識別、懷疑到術后意外的病理發現，IGBC的表現多種多樣且隱匿。受多樣性以及其他社會和經濟因素，如病人因素(年齡、共病)和腫瘤特征(原發腫瘤分期和腫瘤分化)影響，確診后根治性切除時間間隔、根治性切除術式選擇、是否聯合新輔助化療等處理策略尚存各種爭議。

二、IGBC不同臨床分期的手術方案

根治性切除術是獲得治愈可能的唯一方法，能獲得較術前發現的GBC更好的臨床總體生存率。規范化手術治療的基礎之一是根據病理分期指導手術方式，術中可疑GBC病人，應常規性行快速冷凍切片活組織病理學檢查；術后病理學檢測確診的IGBC命名應為早期、進展期或晚期GBC，病理學分期按TNM分期命名，遵循2017年美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)和國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control，UICC)聯合發布的第8版TNM分期系統指導手術方案[12]。

1.Tis期與T1a期的手術方式:局限于黏膜上皮層(Tis期)和固有層(T1a期)的腫瘤，淋巴結轉移和遠處轉移的風險極低，多數病人無需行淋巴結清掃。臨床IGBC多以腺癌為主，T、T2多見，組織分化程度高，經評估后手術切除率高，可顯著改善預后[13]。單純膽囊切除術即可達到R0切除并獲得良好的遠期療效， 5年生存率約為100%[14]，在確認膽囊管切緣陰性時無需追加根治性切除術。因此，為防止術中膽囊穿孔、膽汁外漏而造成的種植轉移，建議即使良性疾病行膽囊切除術，也應使用標本袋回收膽囊標本，對于預防腹膜轉移和降低腫瘤復發非常重要[15]。

2.T1b期的手術方式:侵入肌層(T1b期)的腫瘤，淋巴結轉移及遠處轉移的風險明顯上升。同樣重要的是要確定腫瘤是位于膽囊肝床還是位于膽囊腹膜側，以及腫瘤在膽囊壁的位置(底部、體部或頸部)，膽囊床側膽囊壁無漿膜層，淋巴引流與血供方面與肝臟密切相關，成為膽囊切除術后常見的擴散部位[16]。臨床上對于該期采取單純膽囊切除術亦或是根治性切除術仍有爭議。Ha等報道T1b期IGBC病人分別采取單純膽囊切除術與根治性切除術后，其遠期預后差異無統計學意義；T1b期 IGBC 病人再次手術也未觀察到明確的生存獲益。然而更多的證據表明，與單純膽囊切除術相比，T1b期病人行根治性切除術可獲得更好的5年生存率。但是，T1b GBC的淋巴結陽性率約為21%[17]，我們認為，T1b期病人聯合肝臟切除是否遠期獲益暫不明確，但該期淋巴結及肝床微轉移的幾率不容忽視。在綜合評估的前提下，建議行根治性切除術聯合完全門靜脈周圍淋巴清掃術應被視為標準治療方法，即膽囊切除術+區域淋巴結清掃，包括或不包括肝組織楔形切除(距膽囊床2 cm以上)。

3.T2期的手術方式:侵入腹膜側肌周結蹄組織(T2a期)和肝臟側肌周結蹄組織(T2b期)的腫瘤，淋巴結轉移率約9%～30%，單純膽囊切除術常造成腫瘤殘留及血管轉移，達不到R0切除標準。肝臟側T2期GBC腫瘤血管、神經侵犯率及淋巴結轉移率均明顯高于腹膜側[18]。膽囊床周圍肝臟楔形切除是為防止距原發腫瘤邊緣2 cm內的肝組織出現局部轉移或浸潤腫瘤病灶。在對膽囊靜脈引流的研究發現，該靜脈穿透膽囊床，S4B段和S5段的灌注率分別為37%和52%[19]。然而，日本膽道外科學會對293例PT2 GBC病人進行的調查顯示，膽囊床肝臟楔形切除組和肝 S4B/5 擴大切除組的存活率沒有差異。此外，他們的研究還顯示，肝轉移/復發的部位并不局限于 S4B/5 段。在目前的研究中，他們觀察到淋巴結轉移對GBC病人的預后有很大影響。這項研究表明，只要R0切除達到肝切除的程度就不應被視為預后因素[20]。Cho等[21]報道也表明，無論腫瘤位置如何，肝切除+區域淋巴結清掃的 T2期病人生存率并不優于接受區域淋巴結清掃但未行肝切除的病人。Lee等[22]研究表明，聯合肝切除(區域淋巴結清掃和肝楔形切除或肝臟S4b+S5段切除)的T2B期腫瘤病人5年生存率為80.3%，明顯高于未行肝切除病人的30.0%，而聯合肝切除的T2a期病人生存率差異無統計學意義。我們的經驗是：在目前缺乏關于T2a期腫瘤的大樣本研究環境下，考慮T2a期肝臟侵犯的風險，應行肝組織楔形切除(距膽囊床2 cm以上)+區域淋巴結清掃；T2b期病人傾向于聯合肝切除術能帶來更好的生存率，建議行肝臟S4B+S5段切除+區域淋巴結清掃。

4.T3期與T4期的手術方式:穿透漿膜和(或)直接侵入肝臟和(或)一個鄰近器官或結構的T3期腫瘤，淋巴結轉移率約39%～72%，根據受累程度、其他受侵部位及淋巴結轉移情況對手術方式的選擇至關重要，若能達到R0切除，可明顯提高病人5年生存率[23]。T3、T4腫瘤區域淋巴結受累比例高達78%～85%，第二站淋巴結轉移率可達42%～71%。膽囊三角和膽總管周圍淋巴結是最常見的受累淋巴結，而確診腹主動脈旁淋巴結的病人可能無法從根治性切除中受益。對于T3～T4期IGBC 病人建議肝動脈、門靜脈和膽管骨骼化，至少切除6組淋巴結，包括N1(膽囊三角、膽總管周圍、肝門淋巴結、肝十二指腸韌帶)和N2(胰腺周圍、門靜脈周圍、十二指腸周圍和肝總動脈)。陽性淋巴結比率被認為是術后生存的重要預測指標，淋巴結清掃的質量和腫瘤的生物學特性被證明是重要的預后因素[24]。

大部分學者認為，單純膽囊切除+肝組織楔形切除 + 局部淋巴結清掃并不能提高該期病人遠期療效。肝床受累程度<2 cm，除膽囊切除術外，肝臟S4b+S5段切除+區域淋巴結清掃已達成基本共識。肝床受累程度≥2 cm、右肝轉移灶、膽囊三角受侵或肝十二指腸韌帶淋巴結轉移，應行右半肝或右三葉+區域淋巴結清掃[25]。伴鄰近器官侵犯，可進行綜合性評估，以R0切除為首要前提，追加受累器官聯合切除。對于T3和更高分期的腫瘤，局部晚期腫瘤合并膽道和門靜脈或肝動脈主干血管受累或直接侵入兩個或更多肝外器官或結構的T4期腫瘤的病人，通常需要擴大肝切除術以獲得R0切緣，只要病人肝臟儲備功能正常適合手術，能達到R0根治就需要擴大根治性肝切除[26]，T4期不是擴大根治術的絕對手術禁忌，病人仍可從中獲益。至于T3期IGBC病人第二次根治手術是否常規行肝外膽管聯合切除存在一定的爭議，膽囊管切緣的狀態是至關重要的選擇參考。如果惡性細胞陽性，建議切除膽總管，以優化手術陰性的切緣和肝管空腸Roux-en-Y吻合術[26]。Wang等[27]報道，肝外膽管聯合切除可獨立影響T3期病人的總體生存率，聯合切除在一定程度上是合理的。而更多的研究表明，聯合肝外膽管切除并不能改善生存及降低復發風險，既不能預防局部復發，且影響病人術后恢復[28]。我們認為，不應將肝外膽管聯合切除視為根治性切除術的強制措施，對于沒有直接侵犯肝十二指腸韌帶和膽囊管的晚期IGBC病人，肝外膽管切除術可能是不必要的。對于年輕的膽胰合流異常病人或膽囊管和(或)肝外膽管明確受侵犯的病人，可根據情況選擇相對積極的肝外膽管聯合切除。

三、IGBC再次手術治療

1.再次手術時機及處理：目前大部分的研究圍繞IGBC再次手術的手術方案、時機、綜合治療對術后復發和總體預后等方面的影響尚未達成共識。過早二次手術處于炎癥水腫期，增加了發生手術并發癥風險；過晚二次手術可能因腫瘤惡性程度高及腫瘤擴散，失去根治性切除的機會。多種因素決定了IGBC根治性切除的可能性，疾病的分期、腫瘤生物學和技術因素在確定再次手術的最佳時機方面起著重要作用。標準性膽囊切除術和根治性膽囊切除術的間隔時間延長是一個不利的預后因素。然而，作為復發的影響因素，疾病的分期比兩次手術之間的時間間隔更重要。有人建議早期干預以提高可切除率，而另一些人主張推遲進行以獲得更加精細的腫瘤生物學分析、病理學分期指導術式選擇和過渡性綜合治療。Ethun等[29]通過回顧性分析，將IGBC病人再次手術時間分三組：短于4周、4～8周和超過8周，評估后發現，對于IGBC病人，再次切除的最佳時間是在初次膽囊切除術后4 ～8周。目前研究發現， 2周內接受再次手術的病人總體預后較好，并有望獲得更好的遠期療效[30]。我們認為，綜合評估有望獲得根治性切除的病人，IGBC發現時多處于病理早期階段。最大限度地減少并發癥和最大限度地提高病人的安全，等待時間是必要的。根據IGBC分期，一旦最終的組織病理學分期可行根治性手術，再手術應爭取2～4周內盡早再次手術。

2.再次手術方式 (腹腔鏡或開腹) ：隨著腹腔鏡技術的普及與發展，術前評估標準明顯放寬，術中或術后發現IGBC病例顯著上升。然而將腹腔鏡適應證擴展至IGBC的再次根治性手術往往包括更加復雜的手術成分，入肝切除、肝門骨骼化、肝十二指腸淋巴結清掃和膽腸吻合，甚至包括聯合臟器切除。腹腔鏡或機器人行IGBC根治術可以達到與開腹手術相似的淋巴結清掃范圍，更加良好的暴露程度將更有利廓清程度，獲得R0根治；而且膽囊床楔形切除、肝葉切除、擴大肝臟切除或膽腸吻合等在腹腔鏡或機器人手術也沒有手術局限[31]。腔鏡技術尚未至臻完善的早期研究認為，腹腔鏡治療IGBC增加病人Trocar端口復發、腹膜播散的比例，因此，建議行開腹手術。最近的報道表明，經腹腔鏡手術治療或開腹手術治療的IGBC病人，生存率并無明顯差異。我們認為，在具備腹腔鏡淋巴結清掃、肝切除和膽腸吻合術的專業知識和技能的專業微創肝胰膽中心，腹腔鏡或機器人根治性膽囊切除術安全可行，其腫瘤學后果相似。

四、IGBC的輔助治療

目前，關于GBC的新輔助化療已取得了一定的成績。一項包括膽管癌、IGBC在內的多中心、隨機、對照、開放標簽的Ⅲ期研究，病人接受圍手術期化療(手術前后3個周期的吉西他濱+順鉑)或單純手術，顯示包括第二次根治性手術在內的新輔助治療將有助于提高病人總體生存率[32]。對于膽囊切除術后綜合評估為不可根治性切除的IGBC病人，最終目標依然是再次手術以實現治愈。但IGBC兩次手術期間是否需要新輔助化療或期間新輔助化療的收益尚無大樣本報道。Creasy等[33]研究發現，行吉西他濱和(或)順鉑方案新輔助化療的晚期病人，綜合評估后，30%的病人具備根治性切除的條件，14%的病人達到了R0切除。新輔助化療是外科治療術前的一種治療策略，對切除GBC的病人應給予輔助化療。對于手術切緣(R1/R2切除切緣)呈陽性的病人，可采用卡培他濱或吉西他濱聯合輔助化療后的放化療[34]。Xiang等[35]開發一個評分系統以評價IGBC后輔助化療中獲益情況，發現高危組使用輔助化療能有效改善總體生存期和中位生存時間(中位生存期，11.6 vs.20.1個月，P=0.01)，而低危組則不能從新輔助化療中獲益。因此，目前各種新輔助化療方案在IGBC中的應用尚未達成共識，大樣本多中心的前瞻性隨機對照研究顯得尤為重要。

IGBC在臨床外科工作中并不少見，但是，其手術治療方案仍有很多爭議。深入分析病情，完善術前檢查，控制適應證，明確病理分期，規范手術操作等對于提高手術治療的療效必不可少。IGBC病理分期早，分化程度高，規范化的外科治療能提高根治性切除機會。大樣本、多中心、前瞻性研究，將有助于形成IGBC治療策略的共識，以達到針對IGBC病人實際情況的個體化治療方案。