結直腸癌肝轉移的中醫藥臨床研究進展△

張文翠，靳增彩，郝淑蘭，劉麗坤#

1山西省中醫藥研究院，太原 030012

2山西省中醫院腫瘤科，太原 030012

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化系統常見的惡性腫瘤之一。2020年全球癌癥負擔數據顯示，CRC的發病率和病死率分別居全球惡性腫瘤的第3位和第2位[1]。肝臟是CRC轉移的主要靶器官，20%～25%的患者在初次就診時已發生遠處轉移，另有20%～25%的患者會在疾病進程中發生肝轉移[2-3]。結直腸癌肝轉移（colorectal cancer liver metastasis，CRLM）發生于CRC晚期（Ⅳ期），其病情進展速度快、預后差[4]。隨著外科學、影像學、分子生物學、免疫學等多學科的不斷發展，CRLM患者的生存率得到改善，但長周期和高強度的化療、靶向治療及免疫治療會造成免疫力下降、周圍神經毒性等不良反應，而且會加重患者的經濟負擔，常導致治療效果不理想或患者不能耐受而終止治療。中醫藥治療腫瘤具有固本培元、解毒抗癌等功效，其不良反應少，安全性好，因此受到臨床青睞。本文就中醫藥治療CRLM的臨床研究進展進行綜述。

1 中醫對CRLM的認識

1.1 中醫病名

CRLM患者除有腹痛、便血、排便困難、排便習慣改變等癥狀外[5]，還表現為睡眠差、下墜感、乏力、口干、納差、肝區疼痛等[6]。中醫常根據臨床癥狀和體征，將該病歸為中醫“腸蕈”“肝積”“黃疸”“鼓脹”“積聚”等范疇；《靈樞·百病始生》載：“是故虛邪之中人也……留而不去，傳舍于胃腸之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積”。因此，也有中醫學者根據病因病機將其歸為“病復”“傳舍”范疇。

1.2 病因病機

CRLM的病因不外乎兩種：一為正虛，主要責之于脾。《景岳全書·積聚》云：“凡脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行，則邪滯得以居之”。喬大偉等[7]對比128例CRC和CRLM患者的中醫證型及臨床相關因素，發現脾虛與肝轉移的發生具有相關性，CRLM脾虛證患者明顯多于CRC脾虛證患者，且兩組脾虛例數均高于非脾虛例數，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、血漿 D-二聚體均可作為脾虛證的量化指標。二是邪盛，主要為痰、濕、瘀、毒實邪。《瘍科心得集》載：“癌瘤者，非陰陽正氣所結腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成”。指出體內存在的氣滯、血瘀、濕滯、痰凝等致瘀條件往往導致臟腑功能失調，從而形成腫瘤。而脾虛及西醫的放射治療、藥物治療常促使濕邪、熱毒內生，阻礙氣機、耗傷陰血，從而成痰、致瘀，痰、瘀等實邪相搏成積，釀生癌毒，導致腫瘤的復發或轉移[8-9]。

CRLM的病機主要是本虛邪盛致癌毒流注，而“肝藏血”“體陰而用陽”的生理特性和“肝與大腸相通”是發生肝轉移的生理病理基礎[10-11]。高瑞珂等[12]從“陽化氣，陰成形”角度對惡性腫瘤的發展和轉移進行分析，認為惡性腫瘤進展的核心機制主要是陽氣不足，致使陽氣運化功能減弱，痰濁、瘀血等病理產物產生并逐漸累積，不僅進一步損傷陽氣，并在局部呈現陽有余之態，在此“陽”作用下氣化、彌散，停于機體陽虛部位，而導致轉移灶的產生。癌毒病機理論認為癌毒是CRC發生發展的關鍵，CRC轉移的核心病機是癌毒流注，正氣虧虛是內在原因，濕熱瘀毒互結是必要條件[13]。王晞星教授認為，脾氣虛弱是CRLM的發病基礎，肝脾兩虛是基本病機。脾虛導致內生痰濕，下注大腸，日久痰濕蘊熱化膿，壅阻腸道，阻礙氣血運行，化瘀為癌毒，加之脾虛日久會導致肝脾兩虛，癌毒稟受痰濕流竄之性，駐于肝則發生肝轉移[14]。王霞和許尤琪[15]從腫瘤微環境角度分析，認為“脾虛”“痰濁”導致腫瘤微環境局部缺氧、低pH值，發生炎癥反應及機體免疫抑制等，從而促進腸癌向肝臟的轉移。

因此，中醫通過對CRLM病因病機的把握，在治療時常從扶正和祛邪兩方面出發，以調肝、脾、腎三臟為主，以脾為要，并行理氣、活血、祛濕、化痰之法，最終達到阻斷疾病進展和抑制腫瘤的目的。

2 CRLM的中醫證型及特點

目前，CRLM的中醫證型沒有統一標準，主要根據臨床經驗及四診信息辨證分型。劉婕[16]參考《血瘀證診斷標準》《中醫診斷學》及《中醫內科學》擬定了晚期CRC的中醫證候診斷標準和中醫證型診斷標準，結果發現，研究的32例晚期CRLM患者的中醫證候以氣虛、血虛及濕熱證候為主，中醫證型以氣血虧虛證（37.5%）和濕熱蘊結證（31.3%）為主。衛桐[17]分析335例CRLM患者的臨床資料，根據患者四診信息的聚類分析結果和中醫單證型診斷標準，經2名腫瘤中醫專家探討，最終判定5種CRLM常見證型：肝脾氣虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、肝郁氣滯證和濕熱瘀結證，并發現年齡、吸煙飲酒史、腫瘤分化程度、腫瘤原發部位、肝轉移病灶大小均影響中醫證候，腫瘤原發部位在結腸者以肝脾氣虛證和脾腎陽虛證為主，原發部位在大腸者以脾腎陽虛證和濕熱瘀結證常見。白傲雪[18]對35例CRLM患者的中醫證型特點和臨床相關因素進行分析，發現患者以虛實夾雜證居多，其證型分布為肝郁脾虛證（40.0%）、濕熱內蘊證（28.6%）、脾腎陽虛證（20.0%）、肝胃不和證（5.7%）和瘀毒內阻證（5.7%），經K-均值聚類分析和χ2檢驗發現，CRLM患者的中醫證型分布主要與分化程度、淋巴結轉移情況、化療情況、術后谷丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、CEA 和 CA19-9水平相關。王賀平[19]將71例CRLM患者進行辨證分型后發現，證型分布從高到低依次為肝郁脾虛證、濕熱內蘊證、肝腎陰虛證、瘀毒內阻證、脾腎陽虛證和氣血兩虛證，并發現患者的生存時間與中醫證型有關，其中肝郁脾虛證、濕熱內蘊證患者的1年生存率相對較低，而脾腎陽虛證和氣血兩虛證患者的生存情況較好。通過對CRLM中醫證型的研究可以發現，其證型有虛有實，以虛證居多，這與本病的病因病機認識一致；其分布受年齡、煙酒嗜好、腫瘤發展情況和化療、手術等治療手段的影響，具有一定的規律性，且與患者的預后具有相關性，因此可通過對患者中醫證型的準確把握，精準施治，改善患者預后。

3 中醫藥治療CRLM的臨床應用

3.1 名中醫臨床經驗

多數中醫名家在治療CRLM時從扶正補脾、散瘀解毒抗癌角度出發，取得了良好的臨床療效。尤建良教授將抗腫瘤過程比作隧道，認為由于隧道的基石不牢固而產生適宜腫瘤生長的土壤，最終導致腫瘤發生轉移，因此提出“隧道逆癌療法”治療CRLM，該方法的要點：一是利用醒脾開胃之法，解決患者的飲食營養問題，并采用和法達到祛邪外出且促使藥物進入細胞之效；二是在辨證、辨病的基礎上加用具有抗腫瘤作用的藥物整體調整腫瘤微環境及患者癥狀；三是注意患者排氣、發汗及二便出路問題，通過該方法增強抗腫瘤作用，達到抑制甚至逆轉腫瘤生長的目的[20]。凌耀星教授認為癌病具有“局部為實，整體為虛”的共性，并提出“攻、補、調、導”四法綜合治療，針對CRLM，凌耀星教授常用石見穿、白花蛇舌草、龍葵等具有抗腫瘤藥理作用的藥攻局部之實；使用黃芪、白術、黃精等補益藥補整體之虛；以陽和湯、理中湯等調整全身陰陽，并配合心理疏導[21]。王晞星教授在和法理念的指導下，確立了調和肝脾、減毒消癥的治療原則，善用補脾、養肝、柔肝、平肝、解毒、散結等法治療CRLM，并自擬補中調肝湯（生黃芪30 g、黨參15 g、炒白術15 g、升麻6 g、柴胡10 g、當歸10 g、陳皮10 g、白芍15 g、女貞子15 g、五味子10 g、浙貝母30 g、石見穿30 g、蜈蚣2條、山慈姑30 g、夏枯草30 g、甘草6 g），通過攻補兼施、寒熱并用之法以期達到“人瘤共存”[22]。此外，許多醫家在治療CRLM的過程中善用蟲類藥以加強化瘀散結、通絡止痛之效。國醫大師周仲瑛認為，晚期腸癌伴轉移者多為久病入絡，常用搜剔通絡法借助蟲蟻入絡攻邪散結，如采用露蜂房祛風攻毒、九香蟲理氣解郁、土鱉蟲活血化瘀等[23]。

3.2 中醫藥在圍手術期的應用

手術仍是目前治愈CRLM的主要方法，但受肝轉移數目、肝外疾病和術后并發癥等因素的影響，導致CRLM根治術后易發生早期復發（切除術后6個月內發生的任何復發），而越早復發，患者的預后越差[24-25]。在圍手術期適當應用中藥干預有利于降低術后復發轉移率，減少術后并發癥，從而改善預后。陳瑱瑤等[26]采用雷火灸（取雙側足三里、上巨虛、下巨虛）聯合中藥（補中益氣湯加減）及術后常規治療手段對CRC術后患者進行治療，發現上述方法能明顯加快患者胃腸功能恢復，縮短患者住院時間。此外，為預防術后復發，西醫常采用化療藥物干預，但對于可切除的CRLM患者，能否從圍手術期化療中獲益還存在爭議。Chun等[27]研究發現，圍手術期化療能改善可切除CRLM患者的總生存期（overall survival，OS），但對無進展生存期（progression-free survival，PFS）沒有影響。陶麗等[28]對比中藥聯合西醫方案（59例）和單純西醫方案（52例）對CRLM根治性切除術后患者預后的影響，發現肝轉移灶的分布、化療、中醫藥辨證治療均是患者預后的影響因素，其中中醫藥辨證治療是患者預后的保護因素。黃亮等[29]對128例行根治性切除的CRLM患者進行研究，統計分析發現，腫瘤負荷和化療完成情況與CRLM根治術后復發具有相關性，與單純化療相比，采用槐耳顆粒聯合輔助化療不僅能夠提高圍手術期化療完成率，還能提高術后3、5年總生存率（83.5%vs60.7%，65.3%vs48.2%）和無復發生存率（77.8%vs53.5%，59.7%vs35.7%）。

3.3 中醫藥聯合局部損毀治療

局部損毀治療主要用于肝內存在較大轉移灶不能手術切除及肝轉移灶根治術后肝內復發患者。在局部損毀治療中適當聯合中醫藥治療能增強臨床療效，改善患者生活質量。王向陽等[30]采用具有活血化瘀、理氣化痰及益氣健脾功效的抗腫瘤中藥制劑參丹散結膠囊聯合多針扇形交叉立體定位射頻消融術（觀察組）和單純多針扇形交叉立體定位射頻消融術（對照組）治療老年CRLM患者，結果發現，觀察組患者的客觀緩解率、疾病控制率及1、3年生存率均明顯高于對照組，且外周血總膽紅素、堿性磷酸酶、ALT等肝功能指標及免疫指標均明顯優于對照組。

3.4 中醫藥聯合化療

3.4.1 中藥復方聯合化療方案 采用中藥復方聯合化療方案治療CRLM不僅能增效減毒，還能明顯改善患者中醫證候，提高患者生活質量。黃東彬和管靜[31]將50例不可切除CRLM患者隨機分為兩組，試驗組以六君子湯為基礎方聯合化療方案治療，對照組采用單純化療治療，對比兩組患者治療前后的各項指標變化，結果發現，試驗組患者治療后總有效率、生活質量評分均明顯高于對照組，且CEA水平和不良反應發生率均明顯低于對照組。李偉良等[32]自擬健脾化痰方（太子參、黃芪、薏苡仁、白術、茯苓、白芥子、膽南星、陳皮、桔梗、莪術、雞血藤、仙鶴草、白花蛇舌草、甘草），取其健脾扶正、化痰祛瘀、解毒消癥之效，聯合奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案治療脾虛痰瘀證CRLM患者，并根據治療過程中患者出現的臨床癥狀進行加減，發熱者加山梔子、黃芩；嘔吐者加法半夏、生姜等。治療后發現，相比單純FOLFOX6方案治療，聯合健脾化痰方可明顯提高患者的近期療效，改善患者的體力狀況，減輕中醫癥狀，降低CEA、CA19-9水平，減少白細胞，降低胃腸道反應發生率。葛少華等[33]將82例脾氣虛型和腎氣虛型CRLM患者隨機分為兩組，對照組患者采用FOLFOX4方案化療，觀察組患者在對照組的基礎上聯合自擬健脾補腎方（熟地、山茱、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓、白術、黨參、甘草）并根據患者實際情況進行加減，肝郁氣滯者加柴胡、當歸、郁金、木香；血虛者加生地黃、當歸、黃芪；熱毒者加白花蛇舌草、白英、半邊蓮、藤梨根等。治療后發現，觀察組患者疾病控制率明顯高于對照組，血清基質金屬蛋白酶9、組織金屬蛋白酶抑制劑1水平均明顯低于對照組，惡心嘔吐、肝腎功能損傷、白細胞減少及血小板減少等不良反應發生率均明顯低于對照組。

3.4.2 中醫外治法聯合化療方案 穴位刺激、中藥熏洗及中藥灌腸等中醫外治手段也常被用于緩解化療不良反應，具有無胃腸負擔、安全、有效等優勢。針灸、耳穴壓豆、中藥貼敷等穴位刺激法是中醫常用的外治手段，通過辨證循經取穴達到疏通經絡、調暢氣血，調節臟腑等整體效果，能改善化療引起的惡心嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道反應，癌因性疲乏，周圍神經毒性等。中藥熏洗和中藥灌腸則是借助中藥湯液，通過局部皮膚、黏膜（熏洗）或腸壁（灌腸）的吸收，使藥力主要集中于局部發揮功效的外治方法。祁勝男[34]將72例奧沙利鉑導致的手足麻木（陽氣虛型）患者隨機分為兩組，治療組采用中藥熏洗（黃芪30 g、桂枝20 g、艾葉10 g、白芍20 g、雞血藤10 g、伸筋草10 g、透骨草10 g）配合注射用三磷酸胞苷二鈉，對照組單純給予三磷酸胞苷二鈉，治療15天后發現，治療組患者的有效率略高于對照組，且在緩解手足麻木癥狀的同時患者畏寒肢冷等陽虛癥狀也得到明顯緩解。

4 小結與展望

CRLM的發病率和病死率均較高，給臨床工作帶來了挑戰。中醫通過對其病因病機、證型的把握，以辨證論治和整體觀為中心，為患者提供個體化治療策略。在CRLM的各治療時期合理運用中醫藥能增強臨床療效，彌補單純西醫治療的不足，為患者帶來更好的生存效益。但目前CRLM的中醫證型尚缺乏統一標準，且多數中醫臨床研究存在樣本量少、缺乏統一的療效評價標準等問題，未來應達成CRLM的中醫治療專家共識，提高中醫藥治療CRLM的臨床效果，并擴大臨床研究樣本量，優化研究設計，提高臨床研究結果的科學性。