腦膠質瘤患者術前認知功能障礙的功能磁共振成像研究

楊 迪，周加華

新診斷腦膠質瘤(brain glioma， BG)患者常伴隨認知功能障礙，對低級別和高級別BG的研究均顯示多數患者執行功能、記憶力和信息處理速度等均較正常健康對照組降低[1-2]。認知功能障礙導致生活質量降低是BG患者預后差的重要因素[3-4]。有研究報道，功能和結構之間的關系是動態的，中央執行網絡(CEN)參與一系列認知，默認模式網絡(DMN)也顯示在各種任務中的活性；DMN區域失活可能干擾大腦執行認知任務過程中的必要抑制，CEN激活通常與任務本身的執行相關，DMN或CEN異常可能是BG認知功能障礙的重要機制[5]。本研究采用功能磁共振成像(fMRI)觀察了BG患者術前和健康對照組在認知執行過程中CEN和DMN網絡腦活動水平，現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2019年1月—2020年12月在我院新診斷的彌漫性BG 51例，均于術前行fMRI檢查，男32例，女19例，年齡18～75(44.07±12.89)歲，體質量指數(BMI)為(23.14±3.56)kg/m2；WHO分級:Ⅱ級24例，Ⅲ級13例，Ⅳ級14例；Ⅱ級定義為低級別BG(LGG)，Ⅲ和Ⅳ級定義為高級別BG(HGG)。納入標準：接受檢查前未接受過抗腫瘤治療，術后病理證實為BG；右利手，初中以上學歷；對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：有顱內手術史、頭顱放療史、神經或精神疾病史者；存在MRI檢查禁忌證。按1∶1比例選擇同期在我院進行健康體檢的51例健康者為對照組，男27例，女24例，年齡18～75(43.05±13.48)歲，BMI為(23.02±3.49)kg/m2。納入標準：認知功能正常，無神經或精神疾病，無嚴重腦震蕩或意識喪失史。排除標準：妊娠期或哺乳期女性；有MRI檢查禁忌證者。2組性別、年齡、BMI等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2神經心理學評估 采用中樞神經系統生命體征(CNS-V)對患者進行神經心理學評估，CNS-V是計算機化的神經認知測試系統，包括語言和視覺記憶、手指敲擊、符號數字編碼、Stroop測試、注意力轉移測試和持續表現測試。CNS-V評分轉化成社會人口學調整的Z分數，Z分數≤1.5則認為受試者得分受損[6]。采用2-Back(2B)工作記憶(WM)任務[7]，0-Back(0B)為對照狀態，兩種情況下的刺激是相同的，參與者注意屏幕中央呈現的一系列字母。由于指令不同，不同條件下的任務難度也不同。對于0B，參與者需要對目標字母“X”做出反應；對于2B，參與者需要對兩次試驗前出現的刺激是否相等做出反應。任務目標以30 s為單位呈現，其余目標以15 s為單位呈現。2B和0B由2個區塊組成，兩種情況下的目標數量相等(每個區塊12個目標)，刺激持續400 ms，刺激間隔1 s，每種情況的說明在相關任務塊之前呈現4 s。參與者通過用右手按下按鈕盒上的按鈕來回應目標。在fMRI掃描之前，N-back WM任務在掃描儀外的筆記本電腦上進行練習，以使參與者熟悉該任務，并減少fMRI掃描過程中可能產生的練習效果。

1.3fMRI檢查 采用帶32通道頭部線圈的3T飛利浦MRI進行掃描。三維T1加權圖像用于解剖配準，掃描參數：TR/TE為8.4/3.8 ms，FOV為254 mm×254 mm×158 mm，翻轉角度8°，體素1 mm各向同性，158個層面。fMRI通過回波平面成像脈沖序列獲得，掃描參數：TR/TE為2000/28 ms，FOV為240 mm×240 mm×111 mm，體素為3 mm×3 mm×3 mm。采用SPM12對fMRI數據進行預處理和分析，所有掃描均登記到第一次掃描，以糾正試驗期間參與者運動，并應用切片時間校正。隨后，將圖像與解剖圖像進行共注冊，并使用從解剖圖像空間標準化得到的參數以達到蒙特利爾神經研究所(MNI)的標準空間。單個掃描用三維高斯濾波器(半最大值全寬度：12 mm)在空間上平滑，以最小化參與者間功能解剖差異的影響。fMRI數據評估采用對0B和2B條件進行分塊廣義線性模型回歸分析獲得。廣義線性模型的設計β值代表信號變化的百分比。分別計算0B和2B的信號變化。使用同系統的等尺寸感興趣區域(ROI)系統進行ROI分析。使用系統設計的ROI比較網絡和區域之間的信號變化。本研究fMRI分析重點放在CEN和DMN內的大腦活動上，因為這些網絡已被證明始終參與認知過程[8-9]。ROI選擇基于既往報道的大腦活動簇以避免重復分析，選擇半徑為15 mm的球為感興趣區21,22。因此它們與既往報道的峰值坐標重疊。通過使用預定義的ROI形狀和大小，我們進一步最小化了圓形的影響，因為邊界不受噪聲的影響。所有ROI在兩個半球對稱放置。最終，CEN由背側和腹側前額葉外側皮質、運動前皮質、前扣帶回和沿頂葉內溝的區域組成。DMN由內側前額葉皮質、后扣帶回、角回、楔前葉、內側顳葉皮質組成[10-11]。將CEN和DMN內所有ROI腦活動取平均值，以便進一步分析。所選ROI的位置見表1。

表1 BG患者fMRI檢查ROI選擇描述

2 結果

2.1BG患者神經心理學評估結果 51例BG中CNS-V單項受損20例(39.22%)，CNS-V≥2項受損19例(37.25%)，總受損39例(76.47%)。LGG和HGG患者CNS-V總受損率比較差異無統計學意義(P>0.05)；LGG患者CNS-V單項受損率高于HGG患者，CNS-V≥2項受損率低于HGG患者(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 LGG和HGG患者CNS-V受損情況比較[例(%)]

2.22組受試者2B工作任務結果 2組受試者2B時錯誤回答百分比高于0B時，觀察組0B、2B時錯誤回答百分比高于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組受試者2B工作任務結果

2.3fMRI ROI分析 2組CEN在2B時較0B活性顯著增加(P<0.05)，但2組0B和2B時CEN活性比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組DMN在2B時均較0B時抑制增加，且觀察組較對照組抑制減少(P<0.05)。見圖1。

圖1 2組受試者2B任務誘導腦活動模式圖解

3 討論

本研究主要通過fMRI觀察BG患者治療前認知功能障礙是否與認知活動中大腦活動異常相關。本研究首先采用神經心理學對BG和健康對照組患者進行測試，結果顯示，BG(LGG和HGG)患者認知功能受損，HGG患者多項受損率高于LGG患者。大腦左半球控制語言和記憶等功能，右半球控制視覺、抽象思維等功能，但BG引起的認知功能障礙并不局限于腫瘤區域所代表的神經功能，可能是整個大腦網絡共同影響的結果。目前BG對認知功能的影響機制尚未完全闡明，多認為可能與腫瘤機械壓迫、腫瘤細胞釋放興奮毒素、突觸傳遞受影響等相關。國內外研究顯示，BG患者認知功能障礙發生率為27%～83%，是影響生活質量最重要的因素之一[12-13]。本研究結果與既往研究一致。

本研究結果顯示，2組CEN活性比較差異無統計學意義，與0B比較，2組2B均表現為CEN活性增加，DMN抑制增加，BG患者較健康受試者DMN抑制減少。CEN活性增加通常代表認知任務執行，與感覺、運動或語言(即經典的神經系統)缺陷的病因相似，但認知執行過程中的功能區域或通路在手術過程中被破壞即可能出現認知功能障礙。因此，部分腦功能評測研究中將術前獲得的WM相關腦活動引入顱神經導航，以評估和維持WM功能[14]。健康受試者中DMN失活發生于各種認知任務中，通常認為DMN失活是目標導向任務(如認知任務)的先決條件。DMN與靜息期間執行過程相關，但會干擾目標導向任務(如導致心不在焉)，因此目標為2B的認知任務中，DMN的大腦活動受到抑制。另有研究顯示，DMN與精神活動或身體內穩態的調節相關[15]。本研究發現BG患者執行任務過程中DMN抑制顯著減少，提示BG患者術前認知功能障礙可能與抑制DMN的能力降低有關，推測DMN失活可能是預測認知功能障礙的生物標志物，從外科學來講，保留這一網絡有助于防止認知功能障礙進一步進展。

有研究報道，與健康受試者比較，患有其他神經或精神疾病的患者大腦認知活動模式發生改變[16]。一項對動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者的研究報道，認知功能障礙與執行腦區域的活動增加有關[17]，表明CEN缺乏效率，可能導致認知功能降低。對精神分裂癥和輕度創傷性腦損傷患者的研究表明，當任務難度不同時，這些患者群體的認知功能障礙與CEN調節大腦活動的能力降低有關[18]。盡管執行活動的增加可能是由于缺乏效率所致，但執行活動的減少可能是由于認知功能表現較差所致。而本研究結果并未觀察到CEN活性異常，即BG患者的CEN活性正常，提示雖然BG患者認知功能存在障礙，但患者大腦整體繼續執行任務。既往對神經或精神疾病患者基于任務的fMRI研究顯示，認知表現期間DMN抑制減少[19]。本研究結果顯示，盡管CEN反應靈敏，但DMN抑制的減少伴隨著BG患者任務表現的降低。表明與既往研究不同，僅僅一個反映正常的執行網絡可能不足以完成BG患者正常的認知任務。本研究可能低估了BG患者認知功能受損的發生率。既往研究顯示，年齡可能是影響大腦活動水平的因素[20]。本研究結果顯示，健康體檢者與BG患者年齡比較差異無統計學意義。

綜上所述，BG患者治療前認知缺陷與DMN失活水平降低有關，本研究未發現BG患者CEN異常的證據，推測BG患者的認知缺陷可能反映了實現正常認知任務所必需的大腦狀態的能力降低，僅關注大腦活動的增加可能不足以研究和理解患者的認知功能障礙，評估大腦活動失活對BG患者認知功能評估同樣重要，本研究結果為更好地理解BG患者認知功能降低的潛在機制提供了研究方向。