A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后遺神經痛的療效觀察及其對血漿β-內啡肽與P物質的影響

許小蕊，趙洋洋，馬文宇

(青海大學附屬醫院，1.醫學美容科；2.皮膚科，青海 西寧 810000)

帶狀皰疹后遺神經痛(post-herpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹皮損愈合后，病灶皮下仍存在的慢性神經痛綜合征，臨床表現為持續1個月以上的劇烈疼痛、皮膚灼熱等，嚴重影響患者生活質量[1-2]。PHN發生發展與外周神經炎、神經傳導異常相關[2]。目前，PHN常規治療方式有麻醉止痛、神經阻滯等，雖具有一定疼痛緩解效果，但仍達不到預期療效，且存在停藥后易反復發作、不良反應較多等不足之處[3]。肉毒毒素是由厭氧菌肉毒桿菌產生的外毒素，可通過遏制降鈣素基因相關肽、腸內多肽、P物質等神經遞質的釋放，減少神經沖動傳入而發揮緩解疼痛的作用[4]。有研究[5]顯示，A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)對三叉神經痛具有良好的治療效果和安全性。本研究擬探究BTX-A對PHN的治療效果及作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月至2021年4月在青海大學附屬醫院進行治療的60例PHN患者。納入標準：(1)符合PHN診斷標準[6]；(2)年齡40～80歲；(3)病灶分布在軀干部及四肢；(4)持續時間在1個月以上。排除標準：(1)對本研究所使用藥物過敏；(2)合并其他嚴重的心臟、肝、腎等疾病；(3)在治療區域有活動性感染；(4)罹患神經-肌肉性疾病，如原發性側索硬化癥、重癥肌無力等；(5)認知功能障礙或精神異常。按治療方式不同分為對照組和觀察組，每組各30例。本研究已通過本院倫理委員會審查，所有患者知情且同意。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 患者一般資料

1.2 方法

所有患者于治療前1周內及治療周期內停用抗病毒及神經營養藥物。

1.2.1 常規治療 對照組采用常規治療方式。治療周期開始前3 d，兩組患者均予以口服加巴噴丁(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)，第1天0.3 g/次，1次/d；第2天0.3 g/次，2次/d；第3天0.3 g/次，3次/d。治療開始后維持0.3 g/次，3次/d。持續治療6 d。

1.2.2 BTX-A治療 觀察組在對照組的基礎上進行BTX-A注射治療。據患者皮膚皰疹區域及對受損的神經及相應輻射區域進行評估，并在患者所評估區域進行描點標記(各點間距為1 cm)；將A型肉毒毒素(蘭州生物制品研究所)稀釋后(100 UA型肉毒毒素加入4 mL 0.9%氯化鈉注射液)按標記點予以皮內注射，每個標記點注射0.1 mL，注射深度為0.1～0.2 cm，總量不超過100 U。為排除干擾，對照組患者進行相同描點標記操作，并注射等體積0.9%氯化鈉注射液。持續治療6 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 疼痛程度及睡眠質量 于治療前(T0)、治療結束后[3 d(T1)、4周(T2)、8周(T3)]使用視覺模擬疼痛評分(visual analogue scale，VAS)評價兩組患者疼痛程度，0～10 cm分別表示0～10分，表示從無痛至極度疼痛；使用匹茲堡睡眠質量指數(pittsburgh sleep quality index，PSQI)評價兩組患者睡眠質量，該量表共7個維度、23個條目，各條目累計得分即為總分，得分越高則睡眠質量越差。

1.3.2 疼痛相關物質 于T0、T1、T2、T3采集患者空腹靜脈血5 mL，分離血漿、血清。使用酶聯免疫吸附法檢測血漿β-內啡肽(β-endorphin，β-EP)、血清P物質(substance P，SP)水平，試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司。操作統一由檢驗科專業人員按試劑盒說明書進行。

1.3.3 炎性因子 使用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、血清白介素-6(interleukin-6，IL-6)水平，試劑盒均購自上海信裕生物科技有限公司。操作統一由檢驗科專業人員按試劑盒說明書進行。

1.3.4 不良反應 記錄治療期間不良反應發生情況。

1.4 臨床療效

持續治療6 d后根據臨床皮膚指導原則[7]評價兩組患者臨床療效。痊愈：疼痛基本消失，睡眠正常；顯效：疼痛程度改善≥50%，睡眠時間≥5 h；有效：疼痛程度改善20%～50%，睡眠時間2～5 h；無效：疼痛程度改善<20%，睡眠時間<2 h。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總數。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

持續治療6 d后，觀察組總有效率為93.33%，高于對照組的73.33%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[ n(%)]

2.2 兩組疼痛程度及睡眠質量比較

觀察組與對照組T0、T1、T2、T3的VAS評分、PSQI評分采用重復測量方差分析。不同時間點VAS評分、PSQI評分有統計學差異(F=16.052、10.974，P<0.001)；兩組VAS評分、PSQI評分有統計學差異(F=12.367、8.662，P<0.001)；兩組VAS評分、PSQI評分變化趨勢有統計學差異(F=13.168、10.125，P<0.001)。治療前與治療3 d后，觀察組的VAS、PSQI評分均與對照組相近，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周和8周后，觀察組的VAS、PSQI評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組疼痛程度及睡眠質量比較

2.3 兩組疼痛相關物質水平比較

觀察組與對照組T0、T1、T2、T3的β-EP、SP采用重復測量方差分析。不同時間點β-EP、SP有統計學差異(F=19.053、13.674，P<0.001)；兩組β-EP、SP有統計學差異(F=15.632、10.847，P<0.001)；兩組β-EP、SP變化趨勢有統計學差異(F=17.521、11.305，P<0.001)。治療前與治療3 d后，觀察組的β-EP、SP水平均與對照組相近，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周和8周后，觀察組的β-EP、SP水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組β-EP、SP水平比較

2.4 兩組炎性因子水平比較

觀察組與對照組T0、T1、T2、T3的TNF-α、IL-6采用重復測量方差分析。不同時間點TNF-α、IL-6有統計學差異(F=22.647、16.398，P<0.001)；兩組TNF-α、IL-6有統計學差異(F=18.258、11.257，P<0.001)；兩組TNF-α、IL-6變化趨勢有統計學差異(F=20.684、14.374，P<0.001)。見表5。

表5 兩組TNF-α、IL-6水平比較

2.5 兩組不良反應比較

兩組治療期間不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較[ n(%)]

3 討論

PHN的發病機制尚未完全闡明，但目前普遍認為與患處周圍神經炎、神經傳導異常導致的自發疼痛與痛覺超敏有關[8]。臨床治療PHN包括全身治療和局部治療，全身治療主要應用抗病毒、營養神經及止痛藥物，局部治療有皮損藥膏或藥水涂抹、微波及紅外照射等[9]。但上述治療方法雖可緩解PHN患者疼痛程度，但仍達不到預期療效，急需尋找其他安全有效的治療方案。BTX-A是由肉毒桿菌產生的嗜神經毒素，可作用于肌肉神經突觸，抑制乙酰膽堿釋放發揮麻痹肌肉、松弛肌肉的作用[10]。BTX-A已廣泛應用于美容整形及神經系統、泌尿系統疾病的治療中[11-13]。

本研究使用BTX-A治療PHN，結果發現觀察組臨床總有效率高于對照組，且治療結束后4周、8周的VAS及PSQI評分均低于對照組，說明BTX-A可提高PHN患者臨床療效、緩解疼痛癥狀、改善睡眠質量。PHN發病時，患者出現燒灼、撕裂樣疼痛感，導致患者極度疼痛而失眠、焦慮，嚴重影響生活質量[14]。BTX-A可破壞突觸相關蛋白，阻斷神經細胞間神經傳導，減輕疼痛反應。此外，BTX-A可抑制介導疼痛的神經遞質釋放，抑制神經源炎癥，減少傳入神經沖動，進而緩解疼痛、改善患者睡眠質量[15]。

PHN患者體內SP含量較高，而β-EP分泌相對不足，引發疼痛[16]。SP是一種神經肽類激素，在神經病理性疼痛中發揮重要作用。SP除調節痛覺神經外，還可激活巨噬細胞和淋巴細胞，增加炎性介質釋放，加重病灶炎性反應，進一步使神經受到損傷，引發持續疼痛[17]。β-EP不僅與神經狀態相關，還可影響痛覺通路。β-EP為神經痛覺通路中的抑制性遞質，可抑制SP釋放，避免機體痛覺過敏[18]。本研究顯示，觀察組治療4周、8周后的SP水平低于對照組，β-EP水平高于對照組。這提示BTX-A可能是通過抑制SP釋放、促進β-EP分泌發揮疼痛緩解作用。于病灶內多點注射BTX-A可產生15～30 mm的擴散范圍，在一定程度上阻斷以病灶為中心的大范圍神經痛覺傳導。BTX-A與神經突觸前膜膽堿能神經末梢結合，抑制神經肌肉神經傳導，使骨骼肌麻痹、緩解肌肉痙攣，從而緩解疼痛。BTX-A緩解疼痛的另一機制可能是：BTX-A抑制SP、神經激肽A等神經遞質釋放，抑制神經源炎癥，減少傳入神經沖動。

神經炎癥是引起PHN發生的重要因素之一，大量炎癥因子的釋放使患者對傷害性刺激更為敏感，引起神經痛覺敏感，疼痛癥狀加[19]。許潔等[20]研究顯示，PHN患者體內抗炎介質水平與疼痛程度存在一定相關性。本研究表明，觀察組治療4周、8周后的TNF-α水平、IL-6水平均低于對照組，BTX-A緩解PHN疼痛癥狀可能與緩解炎癥反應、降低炎性介質相關。李國松等[21]也表明，水痘-帶狀皰疹病毒感染大鼠的炎性神經遞質水平增加，而BTX-A可通過降低通道蛋白表達而抑制炎性神經遞質釋放。此外，本研究還顯示，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，說明BTX-A治療PHN安全性與常規治療相當。

綜上，局部注射BTX-A可有效緩解PHN疼痛反應，這可能與BTX-A減少SP釋放、促進β-EP分泌、減輕神經炎癥有關。但本研究樣本量較小，且仍需進一步對BTX-A緩解PHN疼痛的可能機制進行探究，為BTX-A的臨床應用提供更科學的依據。