肝硬化門靜脈高壓癥肝癌手術切除全程評估和管理的進展

郭張有 洪源

肝癌是全球第5大常見癌癥，也是全球第3大癌癥死亡原因，在中國癌癥中，原發性肝癌的發病率排名第3，死亡率排名第2。中國80%～90%的肝癌病人合并肝硬化，肝硬化是門脈高壓(portal hypertension,PH)的主要原因[1-3]。根據歐肝病協會(European Association for the study of the liver,EASL)指南，手術切除僅限于無PH、膽紅素水平正常和單個腫瘤結節的病人[4-5]。此外，巴塞羅那肝癌臨床實踐指南(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)建議僅在肝硬化病人的早期腫瘤階段或無PH且肝功能Child-Turcotte-Pugh(CTP)評級為A的病人行肝癌根治性切除術[6]。對10個肝臟手術中心的2046例病人分析表明，只有50%的病人按照BCLC的建議進行手術，BCLC B期和C期分別有36%和14%病人行不同程度肝切除。在研究中，BCLC A/B/C期病人術后5年總生存率(over survival,OS)分別為61%、57%和38%，5年無病生存率(disease-free survival,DFS)分別為21%、27%和18%[7]。在一項隨機對照試驗中，Yin等[8]對173例超過米蘭標準的肝癌病人進行了肝切除或經肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)，其3年OS分別為51.5%和18.1%。所以，肝硬化和PH不應被視為肝切除術的絕對禁忌證，應對每個病人進行個性化評估，決定是否手術。我們對肝硬化PH肝癌病人行擴大范圍肝切除的術前風險評估、圍手術期并發癥發病率及死亡率和術后管理等進行綜述。

一、肝硬化

肝硬化是肝臟慢性纖維化的終末期，在全球死亡率高達1%～3.4%[9-10]。肝臟實質和肝臟灌注的病理改變使肝細胞功能下降和外周灌注阻力的增加，導致PH。隨著疾病的進展，20%的肝硬化病人發展為肝細胞癌[11]。肝硬化的原因是多方面的。在許多非洲和亞洲國家，慢性病毒性肝炎是肝硬化的主要原因[9]。

肝硬化代償期可無明顯臨床表現，失代償期可表現為肝功能減退和PH兩大主要癥候群，主要并發癥包括食管胃底靜脈曲張破裂出血，脾大，反復腹水等[12]。最早評價肝功能的指標為CTP評分，主要內容包括：凝血酶原時間時間(PT)，血漿白蛋白(ALB)，總膽紅素(TBIL)，腹水及肝性腦病分級。將肝功能狀態分為Child-Pugh A，Child-Pugh B和Child-Pugh C三級[13]。但是，腹水分級和肝性腦病容易受到評估者主觀因素的影響，而且沒有預后相關的腎功能的評估。

終末期肝病模型評分(model for end-stage liver disease,MELD)是另外一個評估肝硬化死亡率和肝功能狀態的評分系統，目前主要用于肝移植的器官分配[14]。MELD評分通過血肌酐、血清總膽紅素和國際標準化比值計算而來，排除了腹水、肝性腦病等主觀指標。因此，MELD評分隨著各指標的變化而精確變化，在個體肝功能的風險評價上較CTP評分更加客觀。但是兩者最初都不是為外科手術而設計的，CTP評分是評價肝硬化病人的整體生存率，而MELD評分是評估經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術(trans-jugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)的術后死亡率[13-14]。除了CTP評分中的腹水這一指標，兩套評分系統都不包含反應PH的指標。

二、PH

PH定義為門靜脈與肝靜脈之間的壓力梯度增加。臨床上，門靜脈壓力梯度(portal venous pressure gradient,PVPG)通常間接的通過測量肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)來測量，這避免了直接穿刺門靜脈[15]。通常在生理條件下，HVPG<5 mmHg，5～10 mmHg稱為亞臨床意義PH，而HVPG>10 mmHg則被定義為有臨床意義的PH。

經頸靜脈插管測定肝靜脈鍥入壓與游離壓，兩者之差即為HVPG。但是并非所有的醫療中心都有條件和能力實施侵入性操作測量HVPG。因此，現在興起了超聲為基礎的瞬時彈性成像技術來評估PH程度，具有操作簡單、無創、可重復操作，準確性強等優勢[16]。在臨床上，內鏡下確診的食管靜脈曲張，血小板計數小于100×109/L且脾的長徑>12 cm均被認為是PH[17]。

三、術前風險評估

據報道，CTP A、CTP B和CTP C的圍術期死亡率分別為10%30%和80%[18]。然而，隨著圍術期管理和外科技術的進步，CTP A和B級病人的死亡率顯著下降。PH對圍術期發病率和長期生存率的影響也再次引起了爭議。Berzigotti等[5]研究發現，肝切除術后3年，PH相對于無PH，5年OS的相對危險度(relative risk,RR)為2.0，圍手術期肝功能失代償發生的RR值為3.0。相反，Casellas-Robert等[19]的一項多中心研究顯示，無論有無PH，肝切除術后的圍術期死亡率和長期生存率均無顯著性差異。

以MELD評分作為預測指標，MELD≤11腹部手術死亡率為5%～10%，12≤MELD≤25為25%～54%，MELD≥26為55%～80%[20]。研究顯示，肝硬化病人肝切除圍術期總體死亡率為16%，MELD<9分的病人0例死亡，而MELD>9分病人圍術期死亡率為29%，MELD>15分和CTP C級圍術期發病率和死亡率則顯著增加[21]。在CPT A和MELD<9的病人中，包括肝臟切除在內的選擇性手術可以取良好的收益。而CTP B和MELD在9～15的病人，必須詳細評估，慎重選擇手術。然而，在這些分期系統中，PH的相關指標并沒有充分納入，但是肝切除時必須加以充分考慮。有研究證實，作為PH的特征之一，血小板減少與術后主要并發癥、術后肝功能衰竭顯著相關[22]。

目前已經建立了幾種評價術前肝功能的方法，其中最常用的是最大肝功能容量試驗(maximum liver function capacity,LiMaX)試驗和吲哚菁綠清除法(indocyanine green,ICG)。但ICG和LiMaX是術前對整體肝功能的評估，而非殘肝功能，且ICG測定受到血清總膽紅素的影響。另外，利用Gd-EOP-DTPA造影劑進行功能閃爍成像和功能磁共振成像也可以評估殘肝功能[23]。隨著3D成像技術和CT為基礎的重建技術發展，殘肝功能的評估更加精確。MRI和超聲肝纖維化測定評估肝硬化程度，聯合標準殘肝體積或標準殘肝體積比、ICG可以較好的預測圍術期發病率和死亡率。

美國麻醉師協會評分(American Society of Anesthesiologists,ASA)，雖然最初不是專門針對肝臟手術，但已被證明可以可靠地預測肝硬化病人腹部手術后的7天死亡率[21]。

四、肝硬化PH行肝切除

1.精準肝切除：研究表明，與非解剖性肝切除相比，解剖性肝切除有增加DFS和OS的趨勢。解剖性肝切除減少了術中出血、肝門阻斷時間和肝組織缺血再灌注損傷，最大限度的保護了肝功能，減少了圍術期肝衰竭的發生，同時早期阻斷了腫瘤沿血管擴散的可能性，這可能是增加總體生存和減少復發的原因之一[24-26]。但是也可能因殘肝體積不足而并發肝衰竭。有研究建議，條件允許的病人盡量采用解剖性肝切除，而預測術后肝臟儲備功能處于臨界狀態時，則優先考慮保護功能肝組織[27]。近來，射頻消融術(radiofrequency ablation,RFA)已被證明是治療直徑<2 cm的小型惡性肝臟病變的一種適當介入方法，其長期預后結果與外科切除相似，且可顯著降低介入周圍病變的發病率[28]。對于合并肝硬化和PH的部分小肝癌和微小肝癌病人，局部消融可作為一種替代方案。還可以考慮肝切除術聯合微波消融，通過消融處理小病灶，避免大范圍肝切除，降低術后肝衰竭的風險。

2.控制中心靜脈壓(CVP)：在肝切除過程中，與麻醉醫師的密切合作至關重要。肝竇壓力與腔靜脈壓力、CVP相關，將CVP降至約5 mmHg可顯著減少實質解剖過程中的失血量。但是由于空氣栓塞風險的增加，不建議CVP過低。可以通過限制容量，減少潮氣量和呼氣末正壓通氣，利尿劑和改變體位來降低CVP[29]。

3.控制術中出血和輸血：有研究表明，失血量增加和輸血與術后并發癥發病率和死亡率相關[30]。肝硬化伴PH病人側支循環豐富，出血風險高。因此，在解剖肝門時需注意以下幾點：首先，術前完善薄層CT，結合三維重建技術，詳細了解肝門側枝情況、有無變異等；其次，術中精細解剖，有學者提出沿Laennec膜頓性和銳性結合解剖肝門及肝切除，可顯著減少出血；再者，術中使用超聲乳化吸引裝置、超聲刀、水刀、機器人輔助等先進器械等。有時為了避免大量失血，對于肝硬化病人，推薦可以在肝門阻斷時保留肝門側支血管或選擇性鉗夾肝葉、肝段血供，以限制缺血再灌注損傷。此外，建議阻斷時間盡可能短和間歇性阻斷(Pringle法)。如果在肝臟切除過程中失血量增加，不僅需要輸血，還需要補充新鮮冷凍血漿、凝血因子等。但針對血紅蛋白在70～90 g/L的肝硬化病人，限制性輸血或可獲得更好的臨床結果[31]。

五、術后管理

1.肝衰竭:目前，術后肝衰竭的定義尚未統一。最常用的是“50-50標準”、“peak-Bili > 7”標準和國際肝臟外科研究組(International Study Group of Liver Surgery,ISGLS)標準(表1)[32-34]。術后肝衰竭是肝切除術后最嚴重、最危及生命的并發癥，若合并感染，腎功能不全和電解質紊亂，死亡率將明顯增高。因此，術后管理必須注重殘肝的最佳灌注、充分的感染預防和液體平衡、電解質、凝血和腎功能的重癥監護。另外，加強營養治療，控制炎癥反應，必要的血漿支持和輸注白蛋白也至關重要。

表1 術后肝衰竭定義標準

2.腹水和感染:腹水是肝硬化PH病人肝切除后面臨的主要問題。但通常在術后5～7天后不再產生。其中，支持性治療包括利尿劑、限制容量管理、限制鈉鹽攝入和補充白蛋白。如果腹水持續存在，建議進行微生物檢查，以便及早發現和治療感染。有研究報道，術后特利加壓素的使用可以降低腹水的產生，改善腎臟血流灌注，減少門靜脈血流，降低門靜脈壓力，甚至降低肝切除術后并發癥發生率和死亡率[35]。

肝硬化PH病人肝切除后感染相關并發癥的發生率明顯高于正常肝切除病人。主要是胸腔積液、肺部感染和感染性腹水。對于疑似感染，應進行合理的抗生素治療。對于重度腹腔感染，推薦的經驗治療是使用第三代頭孢菌素，或者使用碳青霉烯類藥物，并對腹水進行微生物培養，根據藥敏試驗調整用藥。建議開始抗生素治療48小時后對腹水進行對照采樣和微生物培養。

3.術后出血:肝硬化病人術后出血包括創面淺出血、斷面出血及消化道出血。在這些可能危及生命的并發癥中，快速診斷評估和補充凝血物質等多學科診治至關重要。同樣，特利加壓素對器官灌注和止血有確切的療效。當出現大出血時，應果斷采取再次手術止血和加強術后重癥監護室的治療。

六、總結

肝硬化PH肝癌病人行肝切除術后，死亡率和發病率明顯增加。但是，由于外科技術和重癥監護管理的發展，手術在經過全面術前評估的病人中是可行的。當然，術前必須仔細評估病人的肝硬化程度(CPT、MELD)、PH程度(血小板計數、脾腫大、靜脈曲張、彈性成像、HVPG測量)和基礎疾病。PH并不是肝硬化病人肝切除的絕對禁忌癥，與麻醉團隊和重癥監護團隊密切合作是圍術期管理的重要手段。選擇性手術不僅應該局限于CPT A級肝硬化病人，還應該提供給肝功能儲備尚可的中晚期肝硬化病人。在手術過程中，應仔細解剖以減少術中失血，肝切除的范圍應根據ICG和標準殘余肝體積來確定。此外，外科手術結合RFA的治療方法也是必須考慮的。在術后，肝膽外科團隊、重癥監護專家和肝病專家需要密切合作，組建多學科診療(MDT)團隊，以優化這些危重病人的管理，并對并發癥進行早期和適當的干預。