TNFR1、TNFR2 預測維持性血液透析患者預后的價值

鐘曉容 楊 楓

福建省福州市第一醫院腎內科，福建福州 350009

腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）與腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）結合介導促炎癥反應，激活了免疫應答以及細胞凋亡的信號通路[1]。 近期的研究發現，循環中的TNFR1 和TNFR2 與糖尿病患者腎臟疾病進展[2-3]、心血管事件和死亡率較高的風險獨立相關[4-5]。在危重癥合并急性腎臟損傷患者中， 循環中TNFR1 水平的升高與其腎臟恢復緩慢和死亡的風險增加明顯相關[6]。 在血液透析患者中，TNFR 是全因死亡率的重要獨立預測因子[7]，TNFRs 水平升高與血液透析患者的心血管和（或）全因死亡率的風險相關[8]。另外，有研究發現循環腫瘤壞死因子受體 （circulating tumor necrosis factor receptor，cTNFR）水平與死亡率之間無關聯[9]。目前，血液透析患者TNFRs 水平與死亡率之間的關系仍存爭議。本研究的目標是在一項基于血液透析人群的前瞻性研究中調查血漿TNFR1 和TNFR2 水平升高是否與遠期死亡風險相關，探討TNFR1 和TNFR2 預測維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者全因死亡和心血管疾病死亡風險的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年 3 月 1 日至 4 月 1 日福州市第一醫院血液凈化中心的300 例MHD 患者。排除標準：①年齡＜18 歲；②進入透析時間＜3 個月；③隨訪期間轉入其他中心致失訪；④既往惡性腫瘤等。 所有患者均采用間歇性血液透析，每周2～3 次，每次4 h。 采用血液透析機（威高，DBB-27）、一次性使用威高聚砜膜透析器（F16）、碳酸氫鹽透析液進行血液透析，血流量、透析液流量分別為 250～300、500 ml/min； 以動靜脈內瘺或半永久長期透析導管為血管通路， 采用普通肝素或低分子肝素鈉抗凝。 原發病包括慢性腎小球腎炎 104例（34.67%），糖尿病腎病 93 例（31%），高血壓腎病 63例（21%），多囊腎 12 例（4.0%），其他 28 例（9.33%）。 按照終點存活和死亡將入選患者分為存活組（245 例）和死亡組（55 例）。本研究通過醫院倫理委員會批準，所有入選患者均簽訂知情同意書。

1.2 方法

收集入組患者的基線資料，包括年齡、性別、透析齡、身高、體重、血壓、原發病、并發癥等。 所有患者均在入組首次透析前空腹采血，檢測血常規、生化、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、鐵蛋白、C 反應蛋白、TNFR1、TNFR2 水平等。 TNFR1/TNFR2 ELISA 試劑盒購自福州碩博生物技術有限公司（201903）。計劃性隨訪所有患者2 年， 每3 個月檢測血常規、 生化、PTH 水平等， 根據檢查結果評估并調整透析處方，加強貧血的管理、營養的指導，糾正鈣磷代謝，控制高血壓等。觀察的終點事件為患者全因死亡及心血管疾病死亡， 其中心血管疾病死亡原因包括充血性心力衰竭、急性缺血性心臟病、嚴重心律失常等。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件處理所有數據， 計量資料用均數±標準差（）表示，方差齊者采用One-Way ANOVA 分析，計數資料以頻數和百分率（%）比較，采用χ2檢驗。 采用Cox 回歸分析法分析患者全因死亡、心血管死亡的獨立危險因素。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）及約登指數評判 TNFR1、TNFR2 對 MHD 患者全因死亡、 心血管死亡的預測價值。以α=0.05 作為檢驗水準，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線臨床資料的比較

本研究共納入300 例MHD 患者，死亡組的年齡大于存活組，透析齡長于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 死亡組的收縮壓、糖尿病患者比例及TNFR1、TNFR2、CRP 水平高于存活組，血紅蛋白、白蛋白水平低于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 兩組的其他因素比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表l）。

2.2 隨訪結局和死亡原因

300 例 MHD 患者至隨訪終點，有 55 例（18.33%）患者死亡，其中心血管疾病死亡20 例（36.36%），包括心力衰竭10 例，冠心病7 例，心源性猝死3 例；其他死亡原因包括腦卒中 15 例（27.27%），感染 9 例（16.36%），多臟器功能衰竭 4 例（7.27%），惡性腫瘤2例（3.6%），死因不明 5 例（9.09%）。

2.3 全因死亡及心血管疾病死亡的危險因素分析

以是否有死亡為因變量（賦值：有=1，無=0），選擇性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：＞65 歲=1，≤65歲=0）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿病（賦值：有=1，無=0）。多變量 Cox 回歸分析結果顯示，TNFR1、TNFR2、ALB、年齡大、透齡長是MHD 患者全因死亡的獨立危險因素（P＜0.01），TNFR1、TNFR2、LDL、透齡長、有糖尿病病史是MHD 患者心血管死亡的獨立危險因素（P＜0.01）。

2.4 TNFR1、TNFR2 預測 MHD 患者全因死亡和心血管疾病死亡的生存價值

TNFR1 預測MHD 患者全因死亡的ROC 曲線下面積為0.970，約登指數為0.835，預測患者心血管疾病死亡的敏感性為94.52%，特異性為89.00%；心血管疾病死亡的ROC 曲線下面積為0.905， 約登指數為0.678，預測患者心血管疾病死亡的敏感性為90.00%，特異性為77.83%。

TNFR2 預測MHD 患者全因死亡的ROC 曲線下面積為0.938，約登指數為0.778，預測患者心血管疾病死亡的敏感性為98.17%，特異性為 79.60%；心血管疾病死亡的ROC 曲線下面積為0.881，約登指數為0.679， 預測患者心血管疾病死亡的敏感性為95.00%，特異性為 72.86%（表 4、表 5）。

表4 TNFR1、TNFR2 預測MHD 患者全因死亡的生存價值

表5 TNFR1、TNFR2 預測MHD 患者心血管疾病死亡的生存價值

表1 兩組患者基線臨床資料的比較

表2 MHD 患者全因死亡的Cox 回歸分析

表3 MHD 患者心血管死亡的Cox 回歸分析

3 討論

本研究對 300 例 MHD 患者基線 TNFR1、TNFR2水平與生存率的關系進行分析，在校正各種混雜因素后發現， 相對較高水平的 TNFR1、TNFR2 是 MHD 患者全因死亡、心血管死亡的獨立危險因素。

TNFR1 和TNFR2 是Ⅰ型跨膜蛋白， 其特征在于胞外域中富含半胱氨酸， 而細胞內片段沒有同源序列，并激活不同的信號通路[9]。 TNFR1 在大多數細胞中表達，介導TNF-α 的促炎癥作用，包含1 個死亡域并激活外源性細胞凋亡。 相反，TNFR2 僅表達于較少的細胞類型，與內皮細胞增殖和遷移有關[10]。

迄今為止， 許多研究者已經證明TNF 途徑參與了各種類型的腎臟疾病的發病機制[11-12]，并且TNF 相關的生物標志物也與蛋白尿或腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）[13]的水平有關。 然而，關于TNF 相關的生物標志物是否能預測血液透析患者的預后知之甚少。 最近，Carlsson 等[14]報道，cTNFR水平不能預測207 例血液透析患者的死亡率。與其結果形成鮮明對比的是，本研究結果支持先前發現的相對較高的cTNFR 水平與各種疾病（包括糖尿病腎病，甚至社區性疾病）的死亡率之間存在關聯[15-16]，其研究與筆者研究之間的爭議可能是由于以下原因。①由于用于TNFR 測量的ELISA 試劑盒不同，因此很難對這些結果進行簡單比較；②西方血液透析患者的死亡率可能與TNFRs 以外的其他因素密切相關， 因為在血液透析患者中觀察到相當大的死亡率差異。

白蛋白水平是反映透析患者營養狀態的最經典指標， 本研究死亡組患者的白蛋白顯著低于存活組，且與存活組相比，年齡更大、透析時間更長，是MHD患者全因死亡的獨立危險因素及透析患者長期預后的影響因素，也是死亡率增高的重要原因。

最近的薈萃分析支持循環中TNFR1 和TNFR2的增加是糖尿病患者心血管事件和死亡率的獨立預測因子[4]。 糖尿病并發癥發生的重要病理生理機制之一是炎癥， 而在這些炎癥途徑中，TNFR 信號途徑在炎癥激活中起重要作用[17-18]。 糖尿病MHD 患者通常也處于慢性炎癥狀態，可能通過血管內皮功能障礙和血管鈣化，進而導致動脈粥樣硬化、心血管事件的發生，增加心血管死亡風險。 本研究也證實了TNFR 與心血管事件和死亡率之間的關系。

本研究為前瞻性研究設計，在終點事件之前收集血樣和危險因素。當然，本研究也存在一些限制，即使對終點事件的主要危險因素進行了調整，但仍然可能存在殘留混雜因素。筆者為單中心數據，缺乏多中心數據。另外，本研究只檢測 MHD 患者 TNFR1、TNFR2 的基線水平，未對TNFR1、TNFR2 進行動態觀察，存在局限性，不能準確地反映TNFR1、TNFR2 隨時間的變化趨勢。

綜上所述，MHD 患者的預后與TNFR 濃度升高密切相關，TNFR1、TNFR2 可獨立于其他因素預測MHD 患者全因死亡及心血管死亡，對MHD 患者預后的判斷具有重要價值。密切監測循環TNFR 水平較高的MHD 患者，加強對該類患者監測，提供相應的干預措施，可以改善患者預后，提高患者的生存質量。