黃連素對(duì)2 型糖尿病早期患者胃腸道激素及糖脂代謝的影響

陳志雄 王晨秀 徐連強(qiáng) 劉瑤瑤

江西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西南昌 330006

作為常見(jiàn)的臨床疾病，2 型糖尿病患病率隨著我國(guó)城市化進(jìn)程的加快、人口老齡化的變化呈明顯上升趨勢(shì)發(fā)展，已成為危害我國(guó)人民健康的多發(fā)病，給國(guó)家、家庭及個(gè)人都帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 2 型糖尿病發(fā)生后容易導(dǎo)致人體處于高血糖血狀態(tài)，繼而損害腦、肝臟、胃腸、胰腺等組織臟器，誘發(fā)并發(fā)癥，甚至危及生命安全[1]。 隨著我國(guó)眾多學(xué)者對(duì)2 型糖尿病生理病理特點(diǎn)的深入探究、分析，認(rèn)為與胃強(qiáng)脾弱、疏于勞作、情志失調(diào)等多種病因有關(guān)，尤其是胃強(qiáng)脾弱，在疾病發(fā)展過(guò)程中占據(jù)了重要地位[2]。因此，“抑胃扶脾”則成為2 型糖尿病的治療大法。 黃連素作為一種生物堿，主要提取于黃連、黃柏等植物，因抗菌作用顯著，所以成為細(xì)菌性胃腸炎、痢疾等消化道疾病的常用治療藥物。 近些年， 部分研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)除了降糖、調(diào)脂、改善代謝等方面功效之外，還可通過(guò)改善腸道胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）水平發(fā)揮控糖效果[3]。因此，本研究選取就診于江西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科的60 例2 型糖尿病早期患者作為研究對(duì)象，分析其在進(jìn)行降血糖藥物治療期間輔以黃連素作用的效果， 以期證實(shí)黃連素對(duì)患者胃腸道激素、糖脂代謝的積極影響意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至12 月就診于江西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科的60 例2 型糖尿病早期患者作為研究對(duì)象，均接受常規(guī)治療。 采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組各30 例。 對(duì)照組中，男16 例，女14 例；年齡 40~70 歲，平均（57.25±10.10）歲；病程 1~12 年，平均（5.64±1.24）年；體重指數(shù)（body mass index，BMI）28~35 kg/m2，平均（30.35±2.35）kg/m2；文化程度：初中及以下6 例，高中及大專8 例，本科及以上16 例。 研究組中，男 18 例，女 12 例；年齡 42~70 歲，平均（58.19±11.03）歲；病程 1-11（5.62±1.27）年；BMI 28~34 kg/m2，平均（30.31±2.41）kg/m2；文化程度：初中及以下5 例，高中及大專7 例，本科及以上18 例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者年齡40~70 歲；③患者病情穩(wěn)定；④患者的糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）為 7.0%~8.0%；⑤患者的BMI 為22~28 kg/m2。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、腦、血管、肝、腎、消化道等疾病，或伴有嚴(yán)重并發(fā)癥者；②有嚴(yán)重聽(tīng)力障礙、語(yǔ)言溝通障礙、精神疾患、不能配合治療者；③糖尿病的急/慢性并發(fā)癥患者；④外傷所致應(yīng)激、感染性疾病患者；⑤資料不全者。

1.3 方法

入院后，所有患者均接受常規(guī)治療，包括糖尿病飲食干預(yù)、適度運(yùn)動(dòng)干預(yù)、糖尿病健康教育等。

對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予格列齊特[施維雅（天津）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044694，生產(chǎn)批號(hào)：2007378；規(guī)格：30 mg/片]治療，口服用藥，60 mg，qd，連續(xù)治療 8 周。

試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予黃連素（東北制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字 H21022453，生產(chǎn)批號(hào)：100229；規(guī)格：100 mg/片）治療，口服用藥，格列齊特 60 mg，qd，以及黃連素 1 片，tid，連續(xù)治療 8 周。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

用藥8 周后，觀察兩組患者的胃腸道激素水平變化以及糖脂代謝水平變化。

胃腸道激素水平檢測(cè)： 采集患者用藥前后空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血（5 ml），以離心半徑 10 cm、轉(zhuǎn)速3000 r/min 離心處理3 min。留取上清液，測(cè)定胃腸道激素水平，包括空腹饑餓素（Ghrelin）、GLP-1、空腹 C肽。

糖脂代謝水平檢測(cè)：采集患者用藥前后空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血（5 ml），以離心半徑10 cm、轉(zhuǎn)速3000 r/min離心處理3 min。留取上清液，測(cè)定糖脂代謝水平，包括三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、HbA1c。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者用藥前及用藥8 周后胃腸道激素水平的比較

治療前，兩組患者的空腹Ghrelin、GLP-1、空腹C肽比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；用藥8 周后，兩組患者的空腹Ghrelin、GLP-1、空腹C 肽高于治療前，且研究組患者的空腹Ghrelin、GLP-1、空腹C 肽高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 1）。

表1 兩組患者用藥前及用藥8 周后胃腸道激素水平的比較（）

表1 兩組患者用藥前及用藥8 周后胃腸道激素水平的比較（）

與本組用藥前比較，aP<0.05

組別 空腹 Ghrelin（pm/ml）用藥前 用藥后8 周GLP-1（pmol/L）用藥前 用藥后8 周對(duì)照組（n=30）研究組（n=30）t 值P 值72.62±6.48 72.59±6.51 0.018 0.986 91.48±16.24a 101.62±15.47a 2.476 0.016 1.93±0.58 1.92±0.61 0.065 0.948 3.18±0.48a 3.85±0.51a 5.240 0.000空腹 C 肽（ng/L）用藥前 用藥后8 周1.23±0.36 1.22±0.35 0.109 0.914 1.51±0.33a 2.13±0.32a 7.388 0.000

2.2 兩組患者用藥前及用藥8 周后糖代謝水平的比較

兩組患者治療前的FBG、HbA1c 比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；用藥 8 周后，兩組患者的FBG、HbA1c 水平低于治療前，且研究組患者的FBG、HbA1c低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者用藥前及用藥8 周后糖代謝水平的比較（）

表2 兩組患者用藥前及用藥8 周后糖代謝水平的比較（）

與本組用藥前比較，aP<0.05

組別 FBG（mmol/L）用藥前 用藥后8 周HbA1c（%）用藥前 用藥后8 周對(duì)照組（n=30）研究組（n=30）t 值P 值8.92±1.21 8.89±1.23 0.095 0.924 7.34±1.32a 6.25±1.28a 3.247 0.002 9.65±0.61 9.63±0.58 0.130 0.897 7.20±0.78a 6.54±0.72a 3.406 0.001

2.3 兩組患者用藥前及用藥8 周后脂代謝水平的比較

兩組患者治療前的TC、TG 水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；用藥 8 周后，兩組患者的 TC、TG水平低于治療前， 且研究組患者的TC、TG 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 3）。

表3 兩組患者用藥前及用藥8 周后脂代謝水平的比較（mmol/L，）

表3 兩組患者用藥前及用藥8 周后脂代謝水平的比較（mmol/L，）

與本組用藥前比較，aP<0.05

組別 TC用藥前 用藥后8 周TG用藥前 用藥后8 周對(duì)照組（n=30）研究組（n=30）t 值P 值5.21±1.26 5.23±1.22 0.062 0.950 4.32±0.51a 3.62±0.53a 5.213 0.000 1.86±0.35 1.87±0.36 0.109 0.914 1.51±0.31a 1.20±0.28a 4.065 0.000

3 討論

2 型糖尿病臨床常見(jiàn)，目前被認(rèn)為與易感人群因運(yùn)動(dòng)過(guò)少、熱量攝入過(guò)高、胰島素抵抗等有關(guān)，患者胰島素分泌功能下降， 發(fā)病過(guò)程血糖涉及多個(gè)組織臟器，有激素和因子參與[5]。 有研究認(rèn)為[6]，2 型糖尿病患者腸道功能受到一定影響，胃腸道激素的分泌對(duì)糖脂代謝產(chǎn)生了影響，通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道激素，有助于改善糖脂代謝作用，對(duì)患者健康有幫助。 研究糖尿病患者胃腸道激素的調(diào)節(jié)和糖脂代謝的改善，尋找有效的藥物，成為臨床研究的關(guān)鍵。黃連素符合這一作用，特采取對(duì)照研究方式進(jìn)行研究，以期未臨床提供參考。

黃連素是從黃柏、黃連等植物中提取的生物堿類物質(zhì)，具有一定的抗菌作用。同時(shí)，黃連素還具有促進(jìn)胰島β 細(xì)胞再生及功能恢復(fù)，減輕胰島素抵抗，抑制麥芽糖酶、抑制蔗糖酶等二糖酶活性，降低餐后血糖。該物質(zhì)還能夠改善腸道GLP-1 水平和腸道菌群平衡作用，有助于促進(jìn)糖脂代謝[7]。 本研究結(jié)果顯示，兩組用藥 8 周后的空腹 Ghrelin、GLP-1、 空腹 C 肽高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組用藥8 周后的空腹Ghrelin、GLP-1、空腹C 肽高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組用藥 8 周后的FBG、HbA1c水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組用藥8 周后的FBG、HbA1c 水平低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）； 兩組用藥8 周后的 TC、TG水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組用藥8 周后的TC、TG 水平低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 這充分說(shuō)明了黃連素在調(diào)節(jié)胃腸道激素、促進(jìn)糖脂代謝中具有重要作用。 分析胃腸道激素變化與糖脂代謝變化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后胃腸道激素Ghrelin、GLP-1 水平升高而糖脂代謝指標(biāo)水平下降，認(rèn)為可能是黃連素改善Ghrelin、GLP-1 水平后，其參與了糖脂代謝過(guò)程，促進(jìn)了糖脂代謝反應(yīng)，加速糖類消耗。 黃連素的使用，以濃度依賴方式抑制了HepG2 細(xì)胞TG 與TC 的合成與分泌， 從而使離脂肪酸氧化，并使脂肪生成基因表達(dá)下降，從而控制了TC和TG 的水平。而黃連素還通過(guò)抑制二糖酶的活力，有效降低了血糖水平。 通過(guò)改善GLP-1，調(diào)節(jié)了腸道菌群，增加了腸道雙歧桿菌，改善了糖代謝。有研究[8-10]顯示，Ghrelin 是一種內(nèi)源性生長(zhǎng)激素促分泌劑受體的配體，在機(jī)體能量代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究[11-15]證實(shí)，Ghrelin 與T2DM 患者胰島素抵抗密切相關(guān)，其分泌同胰島素呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。通過(guò)對(duì)Ghrelin 的調(diào)節(jié)，有助于Ghrelin 通過(guò)與分布在肌間神經(jīng)叢、 黏膜下神經(jīng)叢、迷走神經(jīng)傳入纖維上的GHSR 受體結(jié)合，從而促進(jìn)胃酸分泌和胃腸蠕動(dòng)，協(xié)調(diào)胃竇、幽門(mén)與十二指腸運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)了糖脂代謝的進(jìn)一步改善。

綜上所述， 采用黃連素用于2 糖尿病早期患者中， 能夠改善胃腸道激素中Ghrelin 與GLP-1 水平，提升胃腸道激素的作用， 從而參與調(diào)節(jié)糖脂代謝，為糖尿病的治療提供了有利條件。