急性胰腺炎患者血清成纖維細胞生長因子-21水平及其對患者死亡風險的預測價值

成群，吳佳妮，孫建鷹，高光霞，靳琳，付歡

（成都市第六人民醫院 重癥醫學科，四川 成都610051）

急性胰腺炎是臨床發病率較高的急腹癥之一，是因胰液無法正常排出導致胰液消化自身胰腺組織，繼而引發的急性炎癥性疾病，患者以急性發作的劇烈腹痛為主要表現，嚴重者可出現低血壓、休克、猝死等[1-3]。鑒于急性胰腺炎可能導致嚴重后果，早期評估病情嚴重程度并預測不良結局發生風險均有重要意義。患者主訴、腹部影像學檢查、血液消化酶及炎癥指標檢測等是目前臨床判斷急性胰腺炎病情的主要手段，但部分患者仍出現病情錯誤預判并導致嚴重后果出現[4]。成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor-21, FGF-21）是一種新型的脂肪細胞因子，其公認的作用是促進血管新生、修復損傷內皮細胞[5]。國外研究指出，急性胰腺炎患者循環血FGF-21 水平大幅上升，但缺乏與患者病情及預后的關系分析[6]。本研究檢測了成都市第六人民醫院收治的急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平，并評估其與病情的相關性及對死亡結局的預測價值，旨在為該類患者的早期病情判斷尋找輔助血清指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月—2019年7月成都市第六人民醫院收治的急性胰腺炎患者160 例作為急性胰腺炎組。其中，男性82例，女性78例；年齡24～72歲，平均（43.28±7.19）歲；體質量指數23～27 kg/m2，平均（24.95±1.71）kg/m2；發病至入院時間1～3 h，平均（1.60±0.31）h。本研究獲得患者本人或家屬知情同意。納入標準：①符合中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組《中國急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）》[7]急性胰腺炎的定義；②首次發生急性胰腺炎、既往無相關病史；③發病至入院時間間隔≤4 h；④年齡＞18～＜80 歲。排除標準：①入院前合并其他急慢性感染性疾病；②既往腹部手術史；③妊娠或者哺乳期女性；④合并惡性腫瘤等其他系統原發性疾病。患者病情嚴重程度分級根據中國醫師協會胰腺病學專業委員會《中國急性胰腺炎多學科（MDT）診治共識意見（草案）》[8]，分為輕癥組64例、中度重癥組61 例、重癥組35 例。另取同期在本院進行體檢的健康志愿者110 例作為正常對照組，各項檢查結果均在正常范圍內，既往無胰腺炎病史且本人簽署知情同意書。其中，男性58例，女性52例；年齡22～78 歲，平均（43.76±8.12）歲，體質量指數22～27 kg/m2，平均（24.86±2.10）kg/m2。急性胰腺炎組、正常對照組的性別比例、年齡、體質量指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 血清FGF-21、淀粉酶、C 反應蛋白（C-reactive protein,CRP）、降鈣素原（Procalcitonin,PCT）水平的檢測 急性胰腺炎患者入院后（尚未經任何干預），正常對照組體檢當日立即抽取外周靜脈血標本各5 ml，使用德國Eppendorf 5418離心機3 000 r/min提取血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清FGF-21、淀粉酶、CRP、PCT 水平，檢測試劑盒購自美國R&D 公司。

1.2.2 急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ）評分 使用APACHE Ⅱ評分系統[9]對急性胰腺炎患者進行評估，包括急性生理評分、年齡評分、慢性健康評分，根據患者各項檢查結果并選擇最差值計算APACHE Ⅱ評分。理論上APACHE Ⅱ最高分為71 分，分值越高，病情越重。

1.2.3 重癥患者治療結局隨訪 對重癥患者進行治療結局隨訪，記錄其入組后90 d 內的死亡情況。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗；相關性分析用Pearson法；繪制ROC 曲線。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血清FGF-21水平比較

急性胰腺炎組與正常對照組血清FGF-21 分別為（5.70±0.78）pg/ml 和（2.17±0.34）pg/ml，經t檢驗，差異有統計學意義（t=44.621，P=0.000），急性胰腺炎組高于正常對照組。

正常對照組、輕癥組、中度重癥組、重癥組血 清FGF-21分別為（2.17±0.34）pg/ml、（2.45±0.37）pg/ml、（5.88±0.71）pg/ml 和（11.17±3.99）pg/ml，經方差分析，差異有統計學意義（F=377.152，P=0.000）。進一步兩兩比較結果：輕癥組、中度重癥組、重癥組血清高于正常對照組（P＜0.05）；中度重癥組、重癥組血清高于輕癥組（P＜0.05）；重癥組高于中度重癥組（P＜0.05）。

2.2 各組淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ評分比較

正常對照組、輕癥組、中度重癥組、重癥組血清淀粉酶、CRP、PCT 水平比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較結果：輕癥組、中度重癥組、重癥組高于正常對照組（P＜0.05）；中度重癥組、重癥組高于輕癥組（P＜0.05）；重癥組高于中度重癥組（P＜0.05）。見表1。

輕癥組、中度重癥組、重癥組APACHE Ⅱ評分比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步兩兩比較結果：中度重癥組、重癥組高于輕癥組（P＜0.05）；重癥組高于中度重癥組（P＜0.05）。見表1。

表1 各組淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ評分比較 （±s）

表1 各組淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ評分比較 （±s）

注：①與正常對照組比較，P ＜0.05；②與輕癥組比較，P ＜0.05；③與中度重癥組比較，P ＜0.05。

組別輕癥組中度重癥組重癥組正常對照組F 值P 值n 64 61 35 110淀粉酶/（u/L）414.38±55.96①643.28±81.45①②1 094.92±156.80①②③102.36±11.88 1 843.067 0.000 CRP/（mg/L）13.28±2.10①36.26±5.07①②73.05±9.64①②③3.63±0.97 2 539.855 0.000 PCT/（μg/L）0.83±0.09①3.21±0.47①②5.70±0.82①②③0.33±0.07 2 270.436 0.000 APACHE Ⅱ評分10.82±2.61①18.95±2.63①②25.72±4.12①②③-294.518 0.000

2.3 相關性分析

Pearson 相關性分析發現，急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平與淀粉酶、CRP、PCT、APACHE Ⅱ評分均呈正相關（r=0.673、0.701、0.599 和0.637，P=0.019、0.014、0.023 和0.016）。

2.4 重癥組不同預后患者的血清指標及APACHEⅡ評分比較

重癥患者中，存活組與死亡組患者血清FGF-21、淀粉酶、CRP、PCT及APACHE Ⅱ評分比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），存活組低于死亡組。見表2。

表2 不同預后重癥患者的血清指標及APACHE Ⅱ評分比較 （±s）

表2 不同預后重癥患者的血清指標及APACHE Ⅱ評分比較 （±s）

組別存活組死亡組t 值P 值n 23 12 FGF-21/（pg/ml）9.67±2.76 14.04±4.49 15.113 0.000淀粉酶/（u/L）954.39±124.10 1 364.28±194.73 7.605 0.000 CRP/（mg/L）63.29±8.04 91.73±12.43 8.211 0.000 PCT/（μg/L）4.75±0.58 7.53±0.92 10.970 0.000 APACHE Ⅱ評分23.04±3.52 30.85±4.26 5.798 0.000

2.5 FGF-21對重癥患者預后的預測價值

FGF-21 預測重癥患者90 d 內死亡的曲線下面積為0.792（95% CI：0.635，0.948）；依據約登指數最大值（0.399）選取最佳截點為9.35 pg/ml，敏感性為83.33%（95% CI：0.794，0.897）、特異性為56.52%（95%CI：0.538，0.614）。見圖1。

圖1 FGF-21預測重癥患者預后的ROC曲線

3 討論

急性胰腺炎的治療經過長時間的探索已經趨于完善，患者病死率及并發癥發生率均大幅下降，但重癥患者的病死率仍達8%～39%[10]。急性胰腺炎的早期病情嚴重程度評估對初始治療實施、預后優化等十分關鍵，血清指標具有檢測便利、可重復性強等優勢，測定其水平是重癥疾病病情監測的理想手段，故尋找與急性胰腺炎密切相關的血清因子是目前臨床研究的重點。FGF-21 屬于成纖維細胞生長因子家族（fibroblast growth factors,FGFs）成員，主要在胰腺β 細胞、肝臟等組織中表達，通過輔助因子β-Klotho 與FGF 受體結合，并發揮相應生物學功能[11]。目前認為FGF-21 可能參與代謝異常性疾病的發生、發展，如陶淑嵐等[12]的研究指出FGF-21 與糖脂代謝水平密切相關，可能是診斷多囊卵巢綜合征的特異性指標；楊媚等[13]研究發現FGF-21 水平與肥胖相關，可能參與2 型糖尿病患者下肢動脈粥樣硬化的發生。國內有研究發現堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）可刺激胰腺星狀細胞增殖活化，可能在慢性胰腺炎患者的胰腺纖維化發生、發展中扮演重要角色[14]。FGF-21 與bFGF 同為FGFs 家族成員，其是否也在胰腺炎病情進展中發揮相似作用，目前尚無明確結論。本研究顯示急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平較正常對照組明顯上升，且隨病情分級增加，血清FGF-21 水平持續升高，初步推測FGF-21 合成分泌增加參與急性胰腺炎的病情演進過程。關于FGF-21 影響急性胰腺炎病情的機制尚不明確，有待后續基礎實驗研究進一步探索明確。

急性胰腺炎尤其是重癥患者，其病變不僅局限于胰腺及其周圍，而且與全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）、急性腎功能不全等密切相關。大量研究證實，急性胰腺炎與SIRS 及其引發的多器官功能障礙綜合征直接相關[15-17]。胰酶異常激活后，急性胰腺炎患者體內白細胞被過度激活，單核巨噬細胞功能增強，釋放大量炎癥因子并啟動SIRS 過程，除加重胰腺損傷外還可引起周圍及遠隔器官的功能障礙[18]。除淀粉酶這一反映急性胰腺炎病情嚴重程度的常規指標外，CRP、PCT 水平與急性胰腺炎全身炎癥反應程度密切相關，CRP 在疾病早期即可出現異常上升，且與病情嚴重程度一致，PCT 屬于晚期炎癥介質，在嚴重創傷及感染發生后水平迅速升高。國內研究均明確了CRP、PCT 在胰腺炎病情預測方面的價值[19-20]。本研究結果顯示，急性胰腺炎患者隨病情加重，血清淀粉酶、CRP、PCT 水平持續升高，與既往研究結果[21-22]吻合。相關性分析證實FGF-21與淀粉酶、CRP、PCT 水平呈正相關，推測FGF-21水平可間接反映急性胰腺炎患者的炎癥反應程度，或者通過調節機體炎癥反應而促進疾病進展。

目前，APACHE Ⅱ評分在臨床重癥監護室中廣泛應用，國內研究均證實其在急性胰腺炎病情的監測及評估方面的重要意義[23]。本研究結果顯示，隨急性胰腺炎患者病情加重，APACHE Ⅱ評分值持續增加，且相關性分析結果表明急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平與APACHE Ⅱ評分值呈正相關，再次明確FGF-21 水平對急性胰腺炎患者病情嚴重程度的指向性作用。最后，本研究還對重癥組患者90 d 病死情況進行隨訪，評價重癥患者的預后。存活者患者血清FGF-21、淀粉酶、CRP、PCT 水平及APACHE Ⅱ評分均較死亡組降低，且進一步通過ROC 曲線分析FGF-21 對病死的預測價值，結果顯示：FGF-21 預測重癥患者90 d 內死亡的敏感性為83.33%、特異性為56.52%，提示FGF-21 對重癥患者死亡具有一定預測價值。

綜上所述，急性胰腺炎患者血清FGF-21 水平異常升高，且與患者的病情密切相關，可能在預測重癥患者病死率方面具有一定價值。本研究由于納入病例數有限，數據可能存在一定偏倚，有待后續大樣本臨床研究進一步驗證。