托吡酯聯合亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的效果研究

胡光玉 劉睿騫 薛立軍 杜桂蓮

新生兒缺氧缺血性腦病(Hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是圍生期新生兒由于缺氧缺血導致的腦損傷［1］,是造成新生兒死亡以及兒童期傷殘的主要原因之一。新生兒期大約10%～20%的HIE 患兒會發生死亡［2］,大約25%～30%的生存者會出現神經系統后遺癥［3］,例如癲癇、智力障礙、腦癱等。由于發病累及的腦組織存在差異,HIE 患兒臨床表現也存在較大差異,例如驚厥發作、原始反射消失、肌張力低下等。致死率、致殘率和病情嚴重程度呈正比,生存者遺留的永久性神經功能障礙大大降低患兒生存質量,給患兒家庭造成較大心理壓力與經濟負擔。因此,及時、對癥治療對HIE 患兒生存率以及生存質量的提升至關重要。亞低溫(Mild hypothermia therapy,MH)治療最早主要運用在搶救心臟驟?；颊咧?20 世紀90 年代MH 開始運用在HIE 中［4］,輕中度HIE 患兒采取MH 效果較好,重度患兒應用MH 治療效果較為有限。托吡酯屬于一類抗驚厥藥,在臨床上已有30 多年的應用歷史,能保護HIE 患兒的神經功能。本院為了提升HIE 患兒的治療效果,降低治療后神經功能障礙發生幾率,在應用亞體溫治療HIE 患兒的同時,輔助采取托吡酯,臨床效果較好,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年11 月～2021 年3 月在本院以及合作醫院出生就診的50 例HIE 患兒作為研究對象,根據治療方式不同分為對照組和研究組,每組25 例。對照組胎齡36～41 周,平均胎齡(37.96±0.98)周；體重2～4 kg,平均體重(2.84±0.57)kg；男14 例,女11 例；輕度5 例,中度12 例,重度8 例。研究組胎齡36～42 周,平均胎齡(38.24±1.21)周；體重2～4 kg,平均體重(2.96±0.74)kg；男13 例,女12 例；輕度4 例,中度13 例,重度8 例。兩組胎齡、體重、性別、疾病嚴重程度等一般資料對比差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

診斷標準：行MRI 或CT 檢查確診。納入標準：符合新生兒HIE 臨床診斷標準［5］；患兒胎齡＞36 周,體重＞1800 g,出生10 min 后Apgar 評分＜5 分,且有腦損傷表現；驚厥,無吸吮或吸吮差,反射異常,肌張力改變,意識改變。排除標準：先天畸形；HIE 之外引發的腦損傷；先天性病毒感染。

1.2 方法 對照組患兒接受靜脈營養支持、正常代謝、腦水腫防治、抗驚厥、行腦功能等常規治療,應用自動顱腦降溫儀對患兒展開MH 治療,將測溫探頭粘貼于耳后,降溫帽罩在患兒頭部,實時監測患兒直腸與鼻咽溫度,溫度分別控制在35℃和34℃。研究組在對照組基礎上聯合使用托吡酯(西安楊森制藥有限公司,國藥準字H20020555)治療,經胃腸道給藥10 mg/(kg·d)托吡酯。

1.3 觀察指標及判定標準 對比兩組患兒臨床療效、驚厥控制有效、出院生存、MRI 成像異常情況及治療前、治療14 d 后NBNA 評分。①臨床療效判定標準［6］：顯效：患兒生命體征平穩,瞳孔反射無異常,肌張力正常,驚厥癥狀消失,呼吸平順；有效：患兒生命體征較為平穩,意識逐漸恢復,肌張力減弱,發射好轉；無效：患兒生命體征異常,神經系統癥狀無任何改善,甚至有加重趨勢?？傆行?顯效率+有效率。②對兩組患兒的驚厥控制有效情況以及出院生存情況進行觀察記錄。采取MRI 機器掃描儀進行MRI 平掃,異常包括腦萎縮、腦軟化、側腦室增寬、大腦溝回等。③應用NBNA［7］評估兩組治療前、治療14 d 后新生兒的20 項神經行為改善狀況。NBNA 包括一般狀況3 項、原始反射3 項、行為能力6 項、被動肌張力4 項、主動肌張力4 項,各項分值范圍0～2 分,總分40 分,患兒腦損傷程度和分值呈反比。

1.4 統計學方法 采用SPSS24.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效對比 研究組患兒治療總有效率為96.00%高于對照組的76.00%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床療效對比［n(%)］

2.2 兩組患兒驚厥控制有效、出院生存、MRI 成像異常情況對比 研究組驚厥控制有效率為96.00%高于對照組的72.00%,MRI 成像異常率為4.00%低于對照組的28.00%,差異具有統計學意義(P＜0.05)；兩組患兒出院生存率對比差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患兒驚厥控制有效、出院生存、MRI 成像異常情況對比［n(%)］

2.3 兩組患兒治療前后NBNA 評分對比 治療前,兩組患兒NBNA 評分對比差異無統計學意義(P＞0.05)；治療14 d 后,兩組患兒NBNA 評分均高于本組治療前,且研究組患兒NBNA 評分(36.64±1.58)分顯著高于對照組的(32.36±1.56),差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后NBNA 評分對比(,分)

表3 兩組患兒治療前后NBNA 評分對比(,分)

注：與本組治療前對比,aP＜0.05；與對照組治療14 d 后對比,bP＜0.05

3 討論

HIE 屬于新生兒科較為常見的一種危重癥,對新生兒生命質量具有較強威脅,HIE 的發病機制尚不清楚,通常認為是腦組織完全或是部分缺氧,造成腦血流暫?；驕p少,腦組織無氧酵解增加,使過多乳酸堆積在腦內,能量產生急劇降低,進而引發諸多病理變化,例如腦細胞因為過量鈣離子的進入而發生不可逆損傷,或者由于鈉、水的進入,導致細胞毒性腦水腫,能量的不斷減少會造成腦細胞凋亡與壞死。腦缺氧缺血后6 h,腦細胞就可能已經開始逐漸凋亡［8］,當前臨床上提倡早期預防與對癥治療,最大程度上挽救HIE 患兒生命,提升患兒生存質量,降低致殘率與死亡率。HIE 臨床常見癥狀之一為驚厥,苯巴比妥作為治療新生兒驚厥的常用藥物,療效有限,治療中可能會損傷大腦。

本研究結果顯示,研究組患兒治療總有效率為96.00%高于對照組的76.00%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。研究組驚厥控制有效率為96.00%高于對照組的72.00%,MRI 成像異常率為4.00%低于對照組的28.00%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療14 d 后,兩組患兒NBNA 評分均高于本組治療前,且研究組患兒NBNA 評分(36.64±1.58)分顯著高于對照組的(32.36±1.56),差異具有統計學意義(P＜0.05)。這是因為MH 對血腦屏障完整性具有維持作用。新生兒腦細胞耗氧量隨著體溫的降低會逐漸降低,腦組織乳酸堆積會隨著耗氧量的降低而降低,MH 對炎癥細胞、氧自由基的產生、鈣離子內流具有較強干擾、抑制意義,從而減緩神經細胞凋亡,對兒茶酚胺、乙酰膽堿等內源性毒性物質具有較強干擾以及抑制作用,進而實現腦細胞的保護,對患兒生存率提升、神經系統改善具有較高價值。托吡酯是上世紀80 年代在實驗室合成的一種藥物,1986 年開始應用在癲癇患者的臨床治療中,屬于一類高效廣譜藥物,由于托吡酯藥代動力學特征較為明顯,胃腸吸收較佳,通常采取口服方式給藥,給藥后2 h 左右藥物峰值濃度達到最高,具有較高的生物利用度,血漿半衰期可達到23 h 左右［9］。托吡酯作為一種化合物,分子量非常小,生理狀態下呈水溶性,能夠較為容易透過血腦屏障,自由移動在細胞外間隙,通過腎臟以完整形式排出［10］,是一種安全性較高的治療藥物。我國1999 年開始批準上市托吡酯,實驗以及臨床皆已證實了托吡酯的抗癲癇效果,近年來國外內很多學者開始關注并探究托吡酯在保護腦組織損傷方面的效果。托吡酯對神經元去極化具有較好干擾和阻止作用,通過強化γ-氨基丁酸(GABA),實現神經抑制作用［11］。另外,HIE 患兒腦組織急性缺氧缺血后,氧氣與葡萄糖供給量不足或中斷,大腦會釋放過量興奮性神經遞質,主要是谷氨酸,大量谷氨酸導致鈉離子與鈣離子進入細胞,產生的復合物對核酸內切酶、蛋白酶、磷脂酶具有激活作用,嚴重損傷線粒體,線粒體細胞色素C 由此轉入細胞質,促使細胞發生凋亡。托吡酯中的α-氨基羥甲基惡唑丙酸對谷氨酸的興奮性神經毒性作用具有較強的抑制作用,能有效治療驚厥［12］,對腦水腫具有較好的改善作用,通過緩解神經元死亡實現神經保護,可避免線粒體受損,積極預防細胞凋亡,有助于患兒改善認知,且副作用較少。因此,托吡酯具有多重藥理效果,對腦組織損傷級聯反應可從多途徑進行阻斷,最終達到保護腦組織的目標。雖然很多學者通過動物實驗驗證了托吡酯對腦的保護作用,目前臨床上也開始嘗試在HIE 患兒治療中輔助使用托吡酯,但需注意的是,輔助采取托吡酯藥物治療時應實時監測患兒血藥濃度,最大程度上保證患兒用藥的合理性、安全性。

綜上所述,托吡酯聯合MH 治療HIE 患兒的效果較佳,能有效控制驚厥癥狀,降低MRI 成像異常率,改善患兒神經行為情況。