阿加曲班聯(lián)合阿替普酶在急性腦梗死中的應(yīng)用分析

羅佳文

（萬寧市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 萬寧 571500）

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科的一種常見疾病，主要是由于腦供血障礙引起的腦組織壞死軟化，患者可出現(xiàn)突然意識不清、偏癱、失語等癥狀。臨床上一般采用調(diào)整血壓、降低顱內(nèi)壓和腦水腫、防止肺栓塞和下肢深靜脈血栓形成等進行治療。阿替普酶是一種血栓溶解藥，主要成分是糖蛋白，含526個氨基酸，臨床上主要被用于治療急性心梗死、肺栓塞、深靜脈血栓及其他血管疾病，治療效果良好，但在使用時會出現(xiàn)出血、心律失常等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生命安全[1]。阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可激活機體纖溶系統(tǒng)，發(fā)揮溶栓的作用，同時可有效疏通血管梗塞，進而恢復(fù)血液流通，現(xiàn)逐漸被應(yīng)用于其他血管疾病或深靜脈血栓的臨床治療中[2]。基于此，本研究旨在探討阿加曲班對急性腦梗死患者腦血管儲備功能及血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、B 型尿鈉肽（BNP）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平的影響，現(xiàn)將此次研究結(jié)果做如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取萬寧市人民醫(yī)院于2019年6月至2021年1月收治的急性腦梗死患者120例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各60例。對照組患者中男性32例，女性28例；年齡47～82歲，平均（51.99±1.37）歲；梗死部位：小腦8例，基底部40例，腦干12例。觀察組患者中男性36例，女性24例；年齡44～80歲，平均（51.96±1.42）歲；梗死部位：小腦7例，基底部42例，腦干11例。兩組患者性別、年齡及梗死部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間可進行對比分析。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中關(guān)于急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)CT檢查確診者；發(fā)病至就診時間 ≤6 h者；伴有突然意識不清、偏癱、失語等癥狀者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有重大頭顱外傷者；對阿替普酶、阿加曲班等藥物過敏者；有血液系統(tǒng)疾病者；近期接受相關(guān)治療者；近半年有重要臟器出血史者等。患者家屬均已簽署知情同意書，且本研究經(jīng)萬寧市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 均予以兩組患者抗血小板、吸氧、降顱壓等常規(guī)治療，對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上實施注射用奧扎格雷鈉（遼寧格林生物藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064630，規(guī)格：40 mg/支）靜脈滴注，將80 mg奧扎格雷鈉溶于500 mL 0.9%氯化鈉溶液中，2次/d；阿司匹林片（陜西孫思邈高新制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H61021415，規(guī)格：0.5 g/片）口服治療，0.5 g/次，1次/d，給予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊證號S20160055，規(guī)格：50 mg/支）靜脈滴注，0.9 mg/kg體質(zhì)量，最大劑量 ＜ 90 mg，在最初1.5 min內(nèi)將阿替普酶總量的10%溶于10 mL的0.9%氯化鈉溶液中，靜脈推注，剩余90%的量溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液中，持續(xù)靜脈滴注1 h，用藥24 h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上于入院后第1～2天給予阿加曲班注射液[富祥（大連）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203279，規(guī)格：20 mL∶10 mg]治療，將60 mg阿加曲班注射液溶于150 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，持續(xù)靜脈滴注24 h；于第3～7天將10 mg的阿加曲班溶于150 mL的0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，3 h滴完，2次/d。均持續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床效果。參照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分[4]判定療效，其中基本治愈：治療后NIHSS評分減少91%～100%；顯著進步：治療后NIHSS評分減少46%～90%；進步：治療后NIHSS評分減少18%～45%；無效：治療后NIHSS評分減少＜18%。總有效率=（基本治愈+顯著進步+進步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前與治療7 d后腦血管儲備功能。采用經(jīng)顱多普勒超聲儀聯(lián)合屏氣實驗法對兩組患者治療前與治療7 d后的平均血流速度（MFV）、搏動指數(shù)（PI）、屏氣指數(shù)（BHI）、腦血流儲備（CVR）進行檢測。③治療前與治療7 d后血清IL-6、BNP、CRP水平。分別于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取兩組患者治療前與治療7 d后的靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心15 min后，分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測。④治療前與治療7 d后血液流變學(xué)指標(biāo)。血液采集方法同③，抗凝處理后，使用全自動血常規(guī)分析儀檢測血漿全血黏度（BV）、紅細(xì)胞壓積（HCT）水平、紅細(xì)胞聚集指數(shù)（EAI）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料（MFV、PI、BHI、CVR、血清 IL-6、BNP、CRP 及血漿 BV、HCT、EAI）以 (±s)表示，行t檢驗；計數(shù)資料（臨床總有效率）以[例(%)]表示，行χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床效果 治療后觀察組患者臨床總有效率為93.33%，對照組為75.00%，觀察組較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床效果比較[例(%)]

2.2 腦血管儲備功能 治療7 d后，兩組患者MFV、BHI、CVR水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，而PI較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者腦血管儲備功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者腦血管儲備功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前對比，*P＜0.05。MFV：平均血流速度；PI：搏動指數(shù)；BHI：屏氣指數(shù)；CVR：腦血流儲備。

組別 例數(shù) MFV(cm/s) PI BHI CVR(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 12.47±1.01 23.79±1.09* 0.95±0.25 0.80±0.11* 2.35±0.29 3.05±0.99* 17.51±0.95 32.92±1.02*觀察組 60 12.57±0.09 35.01±1.71* 0.91±0.29 0.67±0.13* 2.36±0.76 4.93±1.39* 17.57±0.75 38.51±1.43*t值 0.764 42.858 0.809 5.913 0.095 8.533 0.384 24.651 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 血清IL-6、BNP、CRP水平 治療7 d后，兩組患者血清IL-6、BNP、CRP水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清IL-6、BNP、CRP水平比較(±s)

表3 兩組患者血清IL-6、BNP、CRP水平比較(±s)

注：與治療前對比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素-6；BNP：B型尿鈉肽；CRP：C-反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù) IL-6(ng/L) BNP(ng/mL) CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 118.92±19.99 95.01±14.76* 480.91±70.39 272.99±40.19* 77.81±1.86 69.99±1.13*觀察組 60 120.01±20.65 72.96±10.51* 480.96±70.59 141.97±30.09* 77.21±1.61 39.01±1.49*t值 0.294 9.426 0.004 20.214 1.889 128.324 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血液流變學(xué) 治療7 d后，兩組患者血漿BV、HCT、EAI水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前對比，*P＜0.05。BV：全血黏度；HCT：紅細(xì)胞壓積；EAI：紅細(xì)胞聚集指數(shù)。

組別 例數(shù) BV(mPa·s) HCT(%) EAI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 5.31±0.65 4.66±0.51* 0.59±0.09 0.50±0.05* 8.21±1.61 7.51±0.49*觀察組 60 5.34±0.62 4.17±0.43* 0.57±0.08 0.43±0.04* 8.23±1.58 6.89±0.46*t值 0.259 5.690 1.287 8.468 0.069 7.146 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

急性腦梗死的發(fā)病機制相對復(fù)雜，其主要是由于血管、血液、血液流變學(xué)的異常造成大腦動脈的狹窄和堵塞等，病情發(fā)展快，嚴(yán)重者可在短時間內(nèi)達(dá)到巔峰，出現(xiàn)永久性殘障甚至造成死亡。目前臨床上對于急性腦梗死患者常采溶栓治療，阿替普酶是第二代溶栓藥物，可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，當(dāng)靜脈給予時，在循環(huán)系統(tǒng)中以非活性狀態(tài)與纖維蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解，血塊溶解，因此常被臨床應(yīng)用于急性腦梗死患者治療中，雖可使患者臨床癥狀得到改善，但溶栓治療中可能出現(xiàn)顱內(nèi)出血、凝血功能障礙等不良反應(yīng)，治療效果不理想[5-6]。

阿加曲班屬于新型凝血酶抑制劑的一種，與凝血酶催化活性位點可逆性結(jié)合，阻斷凝血酶發(fā)生一系列凝血過程，如催化、誘導(dǎo)等，從而抑制血小板聚集，發(fā)揮抗凝、改善血液循環(huán)的作用；阿加曲班還可減輕對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度，保障腦血管中血液流速順暢，從而恢復(fù)患者血液流變學(xué)指標(biāo)；同時，此藥半衰期短，主要經(jīng)肝臟代謝，耐藥性好，安全性高[7]。相關(guān)研究顯示，腦血管儲備功能受損、血液流變學(xué)異常時最容易引起急性腦梗死，MFV、PI、BHI及CVR均為腦血管儲備功能的敏感指標(biāo)，其水平升高可促使腦血流保持在正常水平，進而有利于患者預(yù)后的改善；而PI水平升高會造成血管順應(yīng)性下降，表示腦血管儲備功能受損；BV、HCT、EAI是血液流變學(xué)的常見指標(biāo)，其水平升高，會進一步使血液黏度與血流阻力加大，進而利于微血栓形成，促使病情進一步惡化[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的臨床總有效率、MFV、BHI、CVR水平均高于對照組，PI低于對照組，而BV、HCT、EAI水平均低于對照組，提示急性腦梗死疾病患者應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療，可提高其臨床效果，對改善患者腦血管儲備功能與血液流變學(xué)指標(biāo)起到積極作用，治療效果顯著。

血清BNP能調(diào)節(jié)血壓和血容量的自穩(wěn)平衡，在血管損傷或病變刺激時可被大量合成和分泌；血清CRP、IL-6受機體感染、組織損傷的影響，使其呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)急劇上升，因此，其水平可有效反映急性腦梗死患者機體的炎癥狀態(tài)[9]。阿加曲班主要是通過抑制凝血酶的活性，減少白細(xì)胞分泌P-選擇素、E-選擇素，進而干擾炎癥反應(yīng)進程，降低相關(guān)炎性因子水平，緩解患者的炎癥損傷；在有效減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷的同時，更好地保護了腦血管，抑制了血清腦鈉肽的分泌，使腦血管更快恢復(fù)供血、供氧功能，從而降低血清BNP水平[10-11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清IL-6、BNP、CRP水平均較對照組降低，提示阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死，可以有效降低患者血清IL-6、BNP、CRP水平，減輕炎癥反應(yīng)。

綜上，阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死，可顯著提高臨床效果，改善患者腦血管儲備功能與血液流變學(xué)指標(biāo)，降低血清IL-6、BNP、CRP水平。但本研究具有一定的不足，如選取的樣本量較少，其可導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)結(jié)果發(fā)生一定的偏倚，故臨床應(yīng)采取大樣本量、多中心進行深入研究，以便提高此項研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。