糖皮質激素改善靶向治療藥物安羅替尼引起的疲勞

謝 峰，陳昌南，林云笑

(廣東省江門市新會區人民醫院腫瘤防治中心，廣東 江門 529100)

非小細胞肺癌是一種高度侵襲性的癌癥和致死性惡性腫瘤，約占肺癌總數的80%[1]。盡管診斷技術得到了發展，但是大約70 %的患者被診斷為預后不良的中晚期[2-3]。安羅替尼是一種新型口服酪氨酸激酶抑制劑，是獲批用于晚期NSCLC三線治療的多靶點藥物，它主要通過下調促血管生成因子來抑制腫瘤血管生成[4]。疲勞是癌癥及其治療過程中最常見的副作用之一，研究顯示安羅替尼靶向治療疲勞發生率高達50%以上[5]。據報道，癌癥患者皮質醇的濃度會影響癌因疲勞，本研究在安羅替尼治療晚期肺癌的基礎上，探討糖皮質激素改善靶向治療藥物安羅替尼引起的疲勞。

1 試驗方法

1.1 一般資料

選取了2019年3月-2021年2月期間在我院腫瘤科治療的30例中晚期肺癌患者，其中男性患者18例，女性患者12例。所有患者使用安羅替尼靶向藥物治療，并將患者分為對照組和試驗組。對照組(n=15)進行皮質醇檢測，實驗組(n=15)進行強的松治療。對照組男性8例，女性7例，年齡在62～72歲之間，平均年齡(62.47±4.58)；實驗組男性10例，女性5例，年齡在59～69之間，平均年齡(61.59±3.56)。

1.1.1入組標準

經組織病理學診斷為肺癌；肺癌TNM分期IV期；造血、肝、腎功能正常；同意簽署知情同意書。

1.1.2排除標準

有自身免疫性疾病史；缺乏療效評估或隨訪信息的數據；新診斷的或未經治療的中樞神經系統轉移瘤；不能耐受口服藥物患者；顱內出血和剛進行手術患者；糖皮質激素過敏史。

1.2 方法

1.2.1皮質醇檢測

對使用安羅替尼后的患者進行皮質醇檢測，當天早上8∶00靜脈抽取血液2mL對皮質醇濃度做出檢測。

1.2.2患者疲勞度檢測

使用不良事件通用術語標準記錄治療期間出現的疲勞不良反應，當試驗組出現2度及以上疲勞度時，對患者給予強的松5mg qd治療，并根據患者的皮質醇濃度進行適量調整，如果皮質醇水平低于正常低值超過25%給予強的松10mg qd治療，皮質醇水平低于正常低值超過50%給予強的松15mg qd治療，出現糖皮質激素并發癥不能耐受則進行適當調整藥量，必要時停止給藥。

1.2.3患者中位總生存期(OS)與中位無進展生存期(PFS)

所有30例患者均用于療效評估，所有患者的中位隨訪時間為7個月。PFS計算為從開始使用安羅替尼治療到疾病進展或死亡的時間。OS是指從開始使用安羅替尼治療到因任何原因死亡的時間。

1.2.4統計分析

使用SPSS 25.0版對變量進行統計分析。分別使用卡方檢驗和 Mann-Whitney U非參數檢驗分析根據常見不良反應狀態的比例變量和連續變量的統計差異。

2 結果

2.1 強的松改善皮質醇

治療前，對照組和試驗的皮質醇濃度比較無差異(P>0.05)，靶向治療后兩組較治療前皮質醇濃度降低(P<0.05)，降低發生率對照組60.00%，試驗組66.66%，合計發生率63.33%。強的松治療后試驗組較對照組皮質醇濃度升高(P<0.05),(表1)。

表1 皮質醇濃度檢測

2.2 強的松改善疲勞

對照組1度疲勞2例，占比13.33%，2～3度疲勞5例，占比33.33%，試驗組強的松干預后1度疲勞1例，占比6.66%，2～3度疲勞2例，占比13.33%。試驗組較對照組的總計疲勞發生率降低(P<0.05),(表2)。

表2 患者疲勞度檢測

2.3 患者PFS/OS統計

所有患者的中位隨訪時間為7個月，對照組患者的中位無進展生存期(PFS)為(3.26±0.41)個月，中位總生存期(OS)為(6.93±1.45)個月，試驗組患者PFS為(3.24±0.38)個月，中位OS為(7.01±1.59)個月，兩組患者的PFS、OS比較無差異(P>0.05),(表3)。

表3 PFS/OS統計

3 討論

對長期癌癥幸存者的研究表明，接近一半的患者會經歷持續性疲勞，這種疲勞對工作、社會關系、情緒和日常活動有負面影響，并導致治療期間和治療后的整體生活質量受損[6]。皮質醇是我們主要的糖皮質激素，作用于全身，支持器官的晝夜節律同步，尤其是支持對壓力源的協調適應[7]。雖然皮質醇作為一種生理因素具有許多有益作用，但長期暴露于內源性皮質醇濃度升高、皮質醇節律紊亂和暴露于外源性糖皮質激素會產生極其有害的影響。這些影響通過糖皮質激素或糖皮質激素受體對激素連接的敏感性降低而發生。在皮質醇產生方面，持續疲勞的乳腺癌幸存者顯示出晝夜皮質醇斜率的改變，與非疲勞對照相比，夜間皮質醇水平升高。在糖皮質激素受體敏感性方面，來自肺癌幸存者的白細胞的全基因組轉錄譜顯示具有糖皮質激素受體反應元件的基因下調，表明存在功能性糖皮質激素受體抗性狀態。在本次研究中，癌癥治療的過程中出現了癌因及治療因素導致疲勞，并且疲勞率和糖皮質激素皮質醇的血清濃度相關，藥物安羅替尼治療后，兩組患者的皮質醇濃度降低，對試驗組進行了強的松用藥，并根據血清皮質醇濃度做出劑量調整，研究觀察結果是兩組的2～3度疲勞率、無進展生存期和中位總生存期。通過CTCAE5.0標準分析患者的疲勞度，對照組1度疲勞1例，占比10%，2～3度疲勞5例，占比50%，試驗組強的松干預后1度疲勞4例，占比20%，2～3度疲勞2例，占比10%。試驗組較對照組的2～3度疲勞率和總計疲勞發生率降低(P<0.05)，說明皮質醇可有效改善疲勞的發生，并且兩組患者的PFS和OS比較沒有顯著性，表明根據癥狀及皮質醇水平適當補充皮質醇可改善癌因疲勞，并且對患者預后沒有負面影響。

綜上所述，我們的研究表明，糖皮質激素可改善靶向治療藥物安羅替尼引起的疲勞。