甲狀腺濾泡性腫瘤及合并甲狀腺乳頭狀癌患者的臨床特征分析

周力 潘鋼 彭友

甲狀腺癌是內分泌系統中最常見的惡性腫瘤，近年來發病率不斷升高[1]。根據GLOBOCAN 2020的統計，全球甲狀腺癌發病率占惡性腫瘤的3.0%，在女性中占惡性腫瘤的5.1%[2]。甲狀腺濾泡性腫瘤主要包括甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid carcinoma,FTC）、惡性潛能未定的腫瘤（undetermined malignant potential,UMP）、甲狀腺濾泡性腺瘤（follicular adenomas,FA）[3]。雖然甲狀腺濾泡性腫瘤和甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）均起源于濾泡上皮細胞，但兩者同時發生卻不多見。本文就甲狀腺濾泡性腫瘤及合并PTC患者的臨床特征進行回顧性分析，旨為甲狀腺濾泡性腫瘤的診治決策提供幫助，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2010年1月至2021年12月在杭州市第一人民醫院接受手術治療的76例甲狀腺濾泡性腫瘤患者的臨床資料，其中18例（23.68%）患者合并PTC。進一步整理患者的臨床資料，記錄患者人口學特征資料（性別、年齡）、臨床病理學資料[PTC腫瘤大小、濾泡性腫瘤大小、是否合并橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）等情況]。同時，本研究還收集患者實驗室檢查結果，包括T3、T4、游離三碘甲狀腺原氨酸（serum free triiodothyronine,FT3）、游離甲狀腺素（free thyroid hormone,FT4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin,TG）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidases antibody,TPOAb）。患者病理檢查結果均由2位高年資病理科醫師診斷，如2位醫師診斷結果不統一，由第3位病理科醫師共同參與診斷。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 實驗室指標檢測 抽取患者清晨空腹外周靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min，分離血清。TG指標使用羅氏cobase 601電化學發光免疫分析儀通過電化學發光免疫分析法檢測；T3、T4、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb等甲狀腺功能指標采用西門子ADVIA Centaur XP化學發光免疫分析儀通過直接化學發光免疫分析法檢測。所有操作均參照操作手冊采用標準化操作方法進行。

1.2.2 手術方式 參照美國甲狀腺學會的2015版分化型甲狀腺癌診治指南[4]，結合患者術前評估情況制定手術方案。若單側PTC患者合并同側濾泡性腫瘤，且腫瘤無侵犯周圍組織，則行患側腺葉+同側中央區淋巴結清掃；若單側PTC合并對側濾泡性腫瘤，則行甲狀腺全切（近全切）+同側中央區淋巴結清掃；若穿刺明確或影像學檢查提示側頸區淋巴結轉移，則行側頸區淋巴結清掃，范圍常規包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴb區淋巴結，Ⅰ、Ⅴa區有淋巴結轉移時加做清掃，保留副神經、胸鎖乳突肌、頸內動靜脈等重要結構。全程采用精細化被膜解剖技術，常規暴露頸段喉返神經，盡量保留其分支，避免刺激、牽拉以及電刀、超聲刀的熱損傷。盡量原位保留甲狀旁腺及血供。

1.3 觀察指標 （1）分析甲狀腺濾泡性腫瘤患者的基線資料；（2）比較3種不同類型的甲狀腺濾泡性腫瘤患者的臨床特征；（3）比較3種不同類型甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者的臨床特征；（4）比較甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者與單純甲狀腺濾泡性腫瘤患者的臨床特征；（5）分析甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC的患者手術方式及術后病理診斷。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺濾泡性腫瘤患者基線資料 76例甲狀腺濾泡性腫瘤患者中男18例，女58例；年齡（57.78±14.11）歲；FTC 30例，UMP 15例，FA 31例。術前，患者T3水平為（1.07±0.20）μg/L，T4水平為（83.78±16.95）μg/L，FT3水平為（4.64±0.61）ng/L，FT4水平為（16.36±2.67）ng/L；TSH水平為1.69（1.25，2.53）mU/L，TG水平為86.17（7.78，480.80）ng/ml，TGAb水平為25.25（15.00，51.25）kU/L，TPOAb 水平為 29.0（28.0，46.7） kU/L；濾泡性腫瘤直徑（23.62±12.19）mm，19例患者合并HT。

2.2 3種不同類型的甲狀腺濾泡性腫瘤患者臨床特征比較 FTC、UMP、FA患者性別、年齡、術前T3、T4、FT3、FT4、TSH水平及是否合并HT、濾泡性腫瘤直徑、是否合并PTC等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。FTC、UMP、FA患者術前TG水平比較差異有統計學意義（P＜0.05），兩兩比較，FTC患者術前TG水平高于FA患者（P＜0.05），而UMP患者與FTC、FA患者比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 3種不同類型的甲狀腺濾泡性腫瘤患者臨床特征比較

2.3 3種不同類型的甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者臨床特征比較 18例甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者中男4例，女14例；年齡（50.61±17.48）歲；FTC 7例，UMP 3例，FA 8例；濾泡性腫瘤直徑（22.39±10.56）mm；PTC直徑3（1，18）mm。FTC合并PTC、UMP合并PTC、FA合并PTC患者性別、年齡、術前T3、T4、FT3、FT4、TSH水平及是否合并HT、濾泡性腫瘤直徑、是否合并PTC等比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。FTC合并PTC、UMP合并PTC、FA合并PTC患者術前TG水平比較差異均有統計學意義（均P＜0.05），兩兩比較，FTC合并PTC患者術前TG水平高于FA合并PTC患者（P＜0.05），而UMP合并PTC患者與FTC合并PTC、FA合并PTC患者比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 3種不同類型的甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者臨床特征比較

2.4 甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者與單純甲狀腺濾泡性腫瘤患者臨床特征比較 甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者與單純甲狀腺濾泡性腫瘤患者性別、年齡、術前T3、T4、FT3、FT4、TSH、TG水平及是否合并HT、濾泡性腫瘤類型比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者與單純甲狀腺濾泡性腫瘤患者臨床特征比較

2.5 甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者手術方式及術后病理診斷分析 18例甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者中4例術前考慮為甲狀腺濾泡性腫瘤而僅接受單側腺葉切除未行中央區淋巴結清掃，其余14例均接受PTC同側中央區淋巴結清掃，另有2例行同側側頸區淋巴結清掃。18例甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者中10例為術中或術后病理發現直徑1～2 mm的微小病灶。14例淋巴結清掃患者中，6例發生中央區淋巴結轉移，其中2例發生側頸區淋巴結轉移。單因素分析，甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者淋巴結轉移僅與PTC大小有關（P＜0.05），淋巴結轉移者PTC病灶較大，見表4。

表4 有無淋巴結轉移的甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者臨床特征比較

3 討論

PTC與甲狀腺濾泡性腫瘤是甲狀腺結節的常見類型。大多數患者表現為無癥狀，通常表現為孤立、無痛、腫大的頸部腫塊。結節較大時通常可觸摸到甲狀腺腫塊，超聲檢查有助于評估腫瘤的性質、大小及范圍。甲狀腺濾泡性腫瘤多為單個甲狀腺結節出現，兩者并發比較少見。其中FTC合并PTC者更是罕見，國內的文獻報道不多[5-8]。國外的報道中對于此類病例也很有限，多數為個案報道[9-15]。本研究通過回顧性分析本院11年的甲狀腺濾泡性腫瘤病例，合并PTC的發生率為23.68%（18/76）。而多數病例是在手術后的病理檢查中偶然發現PTC病灶而確診的。本文共納入了18例甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC的患者，不論FTC、UMP、FA，其合并的PTC病灶大部分為甲狀腺微小乳頭狀癌，其中有10例腫瘤直徑為1～2 mm小病灶，這與Kim等[16]的報道相符。雖然甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC少見，但臨床醫師及病理科醫師應準確評估，避免遺漏病灶。

PTC及甲狀腺濾泡性腫瘤均起源于濾泡上皮細胞，對于多種甲狀腺腫瘤共存的現象，不同的學者們對其發生機制提出了多種假說。有報道稱RAS突變可同時發生于濾泡型PTC與FTC[17]，提示同一種癌基因突變可驅動不同的腫瘤類型。也有觀點認為相同的致癌因素是導致多瘤并存的原因[18]。腫瘤的多克隆起源的觀點在近年來被逐漸認可，Kim等[16]報道稱甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）、FTC以及Graves病并發PTC的概率相近，病理證實不同腫瘤病灶被正常甲狀腺組織分隔開來，多瘤并存只是一個巧合。本研究中，PTC和濾泡性腫瘤均為獨立病灶，更傾向于多瘤病灶是偶然發生的假說。此外，甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者與單純甲狀腺濾泡性腫瘤患者的基線資料比較差異均無統計學意義，似乎更支持多瘤偶發的可能。但具體機制尚不明確，有待更大樣本量的研究闡明。

本研究進一步對3種類型的甲狀腺濾泡性腫瘤的臨床特點進行了分析比較。在所有濾泡性腫瘤中，3種濾泡性腫瘤的術前TG水平差異有統計學意義，同時在甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC患者中，3種濾泡性腫瘤的術前TG水平也存在統計學差異。進一步兩兩比較，FTC患者術前TG水平高于FA患者，而UMP患者與FTC、FA患者比較差異均無統計學意義；FTC合并PTC患者術前TG水平高于FA合并PTC患者，而UMP合并PTC患者與FTC合并PTC、FA合并PTC患者比較差異均無統計學意義。Lee等[19]對164例穿刺無法明確診斷的濾泡性腫瘤進行分析，發現TG與濾泡性腫瘤的良惡性具有相關性，當TG的截斷值選定為187.5 ng/ml時，對于濾泡性腫瘤良惡性鑒別的靈敏度和特異度分別為0.548和0.901（AUC=0.748，P＜0.05）。王宗平等[20]通過對125例濾泡性腫瘤的回顧性分析，也認為TG對于濾泡性腫瘤良惡性的鑒別具有高特異度。基于上述研究，對于甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC的患者，評估術前TG水平有助于鑒別濾泡性腫瘤的良惡性。

對于濾泡性腫瘤，因難以通過術前穿刺或術中冷凍病理檢查明確鑒別良惡性，目前最新的指南推薦至少行單側腺葉切除術，不推薦常規行中央區淋巴結清掃[21]。而對于濾泡性腫瘤合并PTC的患者，其處理原則應當遵循DTC的手術原則。對于術前明確PTC的，單側PTC合并同側濾泡性腫瘤且癌灶均局限于腺體內的，宜采用單側腺葉及峽部切除+同側中央區淋巴結清掃；單側PTC合并對側濾泡性腫瘤，應當行甲狀腺全（近全）切除+同側中央區淋巴結清掃。本研究中共有8例患者符合上述情形，考慮到術后長期的TSH抑制治療，結合TG水平的評估，對于惡性可能低的濾泡性腫瘤，盡可能的保留部分對側腺體。而對于病理檢查偶然發現合并PTC的患者，往往病灶微小，淋巴結轉移率低，本研究中的10例患者中，僅有1例發生了中央區淋巴結轉移，且淋巴結轉移灶直徑均＜0.1 cm。因而對于此類病例，無需再次手術行中央區淋巴結清掃，與患者充分溝通后行隨訪觀察。

本研究不足之處為回顧性分析，其中FTC 30例，UMP 15例，18例合并PTC，近10余年預后均良好，有待后續長期隨訪中進一步探究濾泡性腫瘤合并PTC的臨床特征與預后的意義。

綜上所述，甲狀腺濾泡性腫瘤合并PTC較為少見，其發生機制尚不明確。術前TG水平有助于鑒別PTC合并甲狀腺濾泡性腫瘤的良惡性，判斷甲狀腺濾泡性腫瘤的疾病程度。