扶正消瘀方聯合常規西醫治療前列腺增生術后濕熱瘀毒型前列腺癌的臨床研究※

趙 杉 黃浩然 王如然 張玉杰 陳明國 李宏燕 許華穎

(中國中醫科學院廣安門醫院南區外科，北京 102618)

前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是廣泛發生于中老年男性群體的一類疾病,其主要臨床癥狀包括尿頻、排尿困難、尿急、夜尿增多等下尿路刺激癥狀。手術為BPH主要治療方法，但很多患者在術后可伴隨復發，嚴重情況下可出現前列腺癌(prostate cancer，PCa)。PCa是一種發病率和死亡率較高的惡性腫瘤，且初診患者中60%以上已處于中晚期[1]。目前研究認為，PCa發病機制可能與BPH切除術后，殘留組織中的上皮細胞和前列腺基質及術后局部微環境的變化有關[2]。也有研究認為，PCa發病也可能與基因突變及前列腺炎性反應有關[3-4]。PCa通常采取內分泌療法(以雄激素剝奪治療為主)，但預后并不理想，一些患者容易演變成去勢抵抗性PCa[5]。中醫學認為，腎精不足，腎氣虧虛是老年男性的生理特征。老年男性腎氣虧虛，五臟陰陽都較年輕時虛弱，導致正氣虛弱，此時正邪相搏，邪勝正負則發病[6]。尤其是BPH術后晚期PCa患者，由于增生術后本病未被消除，加之腺體切除后向下疏泄功能受到影響，正邪交爭，正虛邪進，機體陰陽平衡失調，臟腑功能失調，致使氣滯血瘀，從而出現疼痛、尿頻、血尿、尿潴留等臨床表現[7-8]。而扶正消瘀方具有化瘀消癥、健脾利水、溫陽化氣、益氣活血等功效。因此，我們采用扶正消瘀方治療BPH術后濕熱瘀毒型PCa患者48例，并與西醫常規治療48例對照，觀察療效及對癥狀、血清前列腺特異性抗原(PSA)、炎癥因子、生活質量和5年生存期的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年8月至2016年8月在我院外科診治的BPH術后PCa患者96例，按照隨機數字表法分為2組，每組48例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《前列腺癌診斷治療指南》[10]，并經病理和影像學證實為中晚期PCa。臨床分期選擇T 3～4期患者為研究對象。病理分級標準：以Gleason 5級分級法為基礎，Gleason評分=主要成分級數+次要成分級數。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《前列腺癌的中醫藥診治》[11]辨證屬濕熱瘀毒型，證見尿急、尿頻，排尿難或有血，時有尿痛或小腹墜痛，納差，或伴有腰部和(或)背痛，舌質紫黯或有瘀斑，舌苔黃膩，脈數或沉弦。

1.2.3 納入標準 符合中晚期PCa的診斷標準，具有中醫治療與化療指征；既往有BPH手術史，手術到本次入院時間1～10年；患者Karnofsky評分≥60分，預計生存期≥3個月；存在可檢測的腫瘤病灶；年齡60～85歲，無轉移；所有患者自愿簽署知情同意書，能堅持配合治療與隨訪；本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2.4 排除標準 入院前30 d曾行其他抗腫瘤治療者；重度心、腦血管、肝與腎損傷人群；對所用藥物過敏者；伴發其他部位腫瘤者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫治療。依據《外科學》[12]實施內分泌結合化療治療。①雄激素抑制治療：醋酸潑尼松片[天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字H12020689]5 mg，每日2次口服。②化療方案：多西他賽注射液[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20080366]75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL，靜脈滴注1 h，每28 d 1次。比卡魯胺片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20150050)50 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予扶正消瘀方治療。藥物組成：炙黃芪20 g，黃精15 g，半枝蓮15 g，蛇莓6 g，蒲公英10 g，白花蛇舌草10 g，黃柏10 g，苦參15 g，當歸15 g，莪術15 g，菟絲子6 g，熟地黃10 g，冬葵子10 g，車前子10 g，木通10 g，炙甘草10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 4周為1個療程，共治療3個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后國際前列腺癥狀評分(IPSS)[13]：該評分共有7項內容，包括尿不盡感、排尿間隔時間、憋尿、尿液變細等，以0～5分評價，分數越高說明患者的前列腺功能越差。②2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清PSA、白細胞介素10(IL-10)、IL-6水平。③2組治療后采用前列腺癌患者生存質量測定量表(FACT-P)[14]測評生活質量，包括身體狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、其他擔憂5個項目，39個條目。采用Likert 5級評分，0～5分分別對應“根本不”～“非常多”，總分為0～195分。得分越高，生活質量越高。④2組干預后皆接受5年隨訪，比較2組中位生存期。⑤對治療組中醫治療與其他指標進行相關性分析。

1.5 療效標準 顯效：臨床癥狀、體征基本消失，IPSS降低≥60%，血清PSA水平<4 ng/mL，最大尿流率>15 mL/s；有效：臨床癥狀、體征部分消失，IPSS減少≥30%，<60%，血清PSA水平4～10 ng/mL，最大尿流率10～15 mL/s；無效：未達到以上標準，甚至加重[10]。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率93.75%(45/48)，對照組總有效率81.25%(39/48)，治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后IPSS比較 2組治療后IPSS均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后IPSS比較 分，

2.3 2組治療前后血清PSA、IL-10、IL-6水平比較 2組治療后血清PSA、IL-10、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清PSA、IL-10、IL-6水平比較

2.4 2組治療后FACT-P評分比較 2組治療后FACT-P量表各項評分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后FACT-P量表各項評分均高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療后FACT-P評分比較 分，

2.5 2組隨訪5年生存情況比較 所有患者治療后隨訪5年，隨訪期間所有患者保持相同的基礎治療和康復療法，對照組9例治療無效的患者在隨訪期間使用治療組治療方案治療后，有效8例，且癥狀評分、PSA、IL-10、IL-6水平都低于治療前，無效1例。此過程中，治療組發生骨轉移13例、淋巴轉移5例，對照組發生骨轉移18例、淋巴轉移9例。在中位生存期上，對照組、治療組分別為(2.74±0.15)年和(3.41±0.24)年，治療組中位生存期高于對照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 生存曲線圖

2.6 BPH術后PCa中醫治療與其他指標的相關性 治療組48例患者中，經Pearson分析發現，中醫治療與臨床分期、年齡、癥狀評分無關，但與生存率、生活質量有一定相關性(P<0.05)。見表6。

表6 BPH術后PCa中醫治療與其他指標的相關性

3 討論

在我國人口結構老齡化趨勢下，BPH患者數量日漸升高。治療該病的目的是停止和延緩增生的進展，減輕癥狀，提高生活質量。不過由于很多患者因臟器功能老化，各項生理功能退化，在術后可繼發為PCa[15]。目前研究認為，PCa發病機制可能是由于BPH術切除了增生部分組織，而僅存留部分組織中的前列腺上皮細胞和前列腺基質是術后PCa的重要物質基礎，加之術后局部微環境的改變，使局部組織供血量增加，隨之組織代謝增強，從而促進前列腺組織細胞的增殖分化[2]。而長期BPH壓迫下的下尿路癥狀也可導致前列腺癌前病變，進而誘發p53基因突變，導致血管生成因子和抑制因子發生變化，從而引起腫瘤新生血管的生成，為PCa的發生發展提供條件[3]。另外，不同病原體引起的前列腺炎性反應也可導致BPH增長和病情加重，最終導致PCa[4]。而一部分PCa患者通常合并遠端轉移或淋巴結轉移，已無法行再次手術根治，僅可姑息療法。同時一些患者由雄激素依賴轉化為非依賴，導致PSA持續上調，骨轉移幾率提高，患者生活質量隨之下降，5年生存率在30%以上[16]。放化療、內分泌治療為PCa的主要治療方法，但由于個體差異及耐藥性等因素影響，患者預后較差，嚴重影響患者生活質量。

中醫學認為，BPH為“下焦濕熱”“氣化失調”所致，而術后其部分功能和癥狀雖得到改善，但由于其本病猶在，且手術切除部分組織后，前列腺向下疏通、向外排泄的功能受到影響，久之瘀血內阻或濕熱壅滯或熱毒內結，形成“積聚,癥瘕,癃閉,尿血,勞淋”。其病機一般認為是腎氣虛衰，血行不暢，瘀血內生，氣機阻滯等，濕熱瘀毒為其病理產物，在治療上需要扶陽益陰、化瘀解毒[17]。本研究扶正消瘀方具有攻補兼施、制方嚴謹、組方精簡、標本兼治、配伍精妙等特點，方中炙黃芪補氣升陽，黃精健脾益氣，養陰益腎潤肺，二者合用補腎填精，滋補腎氣，提振陽氣，暢通全身氣機；半枝蓮、蛇莓、蒲公英、白花蛇舌草均能清熱解毒，化瘀利尿，消腫止痛；黃柏、苦參清熱燥濕；當歸補血活血；莪術破血逐瘀，行氣止痛；菟絲子補氣益腎，補腎固精，兼顧提升腎氣；熟地黃既能協助黃精益精填髓，又能補血滋陰，平抑菟絲子之陽，調和陰陽平衡；冬葵子、車前子、木通滲濕利水；炙甘草補脾和胃，調和諸藥。諸藥合用，可清熱解毒，抑瘤消瘀散結，匡扶正氣，補脾行氣，從而綜合改善患者的預后。本研究結果顯示，治療組的總有效率高于對照組(P<0.05)，2組治療后IPSS均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。

研究發現，炎性反應浸潤及其介質在慢性前列腺疾病如BPH和PCa發生發展中具有重要作用，炎性反應很可能是BPH向PCa轉變的重要環節，且PCa患者炎性反應較BPH更為嚴重[4]。而IL-10、IL-6是PCa組織學炎性反應的重要因子，已有研究表明，PCa患者血清IL-6和IL-10水平呈高表達,年齡、血清PSA、IL-6、IL-10是PCa的重要影響因素，IL-6、IL-10和PSA均能較為敏感地反映PCa患者的病情和預后[18-19]。本研究結果顯示，2組治療后血清PSA、IL-10、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。現代藥理研究表明，半枝蓮、蛇莓、蒲公英、白花蛇舌草、黃柏、苦參等可通過細胞周期阻滯而促使癌細胞凋亡，具有抗氧化、調血脂、抗腫瘤、抗炎等作用，也能抑制腫瘤細胞的遷移[20-21]。冬葵子、車前子、木通是治療泌尿系統疾病常用中藥，可抗菌，降低炎性反應[22]。黃芪、熟地黃、菟絲子、莪術和黃精能夠促進機體特異性免疫活性增強，可在一定程度上抑制腫瘤細胞[23-24]。

本研究結果顯示，治療組治療后FACT-P各項評分均高于對照組(P<0.05)。而在治療后隨訪中，治療組的中位生存時間都高于對照組(P<0.05)。且隨訪期間對照組治療無效的9例患者在使用治療組治療方案治療后，無效1例，考慮可能與臨床分期和年齡有關，而其他8例患者癥狀評分、PSA、IL-10、IL-6都低于治療前。期間治療組出現骨轉移、淋巴轉移患者均低于對照組。提示扶正消瘀方可能對PCa的治療和發病進程具有一定影響。而經Pearson分析發現，中醫治療與臨床分期、年齡、癥狀評分無關，但與生存率、生活質量有一定相關性(P<0.05)。從機制上分析，中醫學認為BPH術后發生PCa是全身疾病的局部表現，起居失節、毒邪外侵、正氣虛衰為病因，可引起機體臟腑不和、經絡失調、陰陽失衡而出現瘀毒、濕熱等病理產物，遂生癌腫。而扶正消瘀方緊扣PCa基本病機，以“扶正祛瘀、寒熱并用、調氣和血”為法，可實現調理和保護與振奮陽氣的效果，有助于提升患者的生活質量，延長患者生存期。

綜上所述，扶正消瘀方輔助治療BPH術后PCa患者能緩解臨床癥狀，抑制PSA和炎癥因子的釋放，從而提高治療效果，延長患者的生存時間，其對PCa的治療具有潛在的應用價值。但本研究也存在一定的不足，由于BPH術后發生PCa的病例數較少，搜集時間較長，針對轉移和治療無效的患者未進行隨方加減調整方藥。在轉移患者的治療中雖然治療方案相同，但也存在個體化治療，所以對生存期也有一定影響，這些問題我們將在后續研究中進一步探討和解決。