三棱莪術(shù)湯聯(lián)合恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎肝纖維化肝郁脾虛瘀血阻絡(luò)證的臨床觀察※

張思淼 彭清華 趙曉威 謝夢(mèng)洲 郭 朋

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)診斷教研室，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院肝病科，北京 100091)

慢性乙型肝炎(以下簡(jiǎn)稱慢性乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染而導(dǎo)致的肝臟慢性疾病[1]。HBV的持續(xù)感染和復(fù)制加重疾病發(fā)展，人體肝細(xì)胞逐漸壞死，引發(fā)肝纖維化，進(jìn)一步造成肝硬化[2]。肝纖維化是肝臟內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)、膠原纖維過(guò)度沉積的病理過(guò)程, 導(dǎo)致肝臟正常生理結(jié)構(gòu)和功能受損[3]。肝纖維化是慢性乙肝長(zhǎng)期進(jìn)展導(dǎo)致的損傷修復(fù)反應(yīng)性病變，是向肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和影響其預(yù)后的重要步驟[4]。阻止肝纖維化可以有效阻止肝硬化的發(fā)生。因此治療乙肝肝纖維化愈來(lái)愈受人們重視。核苷(酸)類似物(NAs)如恩替卡韋可明顯抑制HBV-DNA復(fù)制，減輕乙肝肝硬化患者肝纖維化程度[5-6]。但長(zhǎng)期服用恩替卡韋可有耐藥性、停藥后較易復(fù)發(fā)的副作用。中藥作用全面、安全、副作用小，治療肝纖維化有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。2019年7月至2020年12月，我們?cè)诙魈婵f基礎(chǔ)上加用三棱莪術(shù)湯治療慢性乙肝肝纖維化肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)證患者53例，并與恩替卡韋治療53例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部106例均為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院肝病科門(mén)診治療的慢性乙肝肝纖維化肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組53例，男32例，女21例；年齡18～75歲，平均(42.89±6.54)歲；慢性乙肝病程5～17年，平均(10.05±1.31)年。對(duì)照組53例，男34例，女19例；年齡18～75歲，平均(43.20±6.79)歲；慢性乙肝病程5～17年，平均(9.96±1.23)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[7]。肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[8]。有慢性乙肝史；HBV表面抗原、HBVe抗原、HBV-DNA陽(yáng)性，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)或反復(fù)異常；肝纖維化4項(xiàng)中2項(xiàng)及以上異常；肝硬度值及B超符合肝纖維化診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》[9]及《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[8]辨證為肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)證。主證：面色晦黯，倦怠乏力，脅肋刺痛或脅下有痞塊。次證：食欲減退，便秘或腹瀉，神疲懶言，面部或手掌赤紅，身體可見(jiàn)蜘蛛痣。舌脈，舌質(zhì)淡或紫黯，舌邊有瘀斑或瘀點(diǎn)，舌下脈絡(luò)迂曲，脈弦或澀。具有上述主證1項(xiàng)、次證2項(xiàng)和典型舌脈表現(xiàn)，即符合肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)證。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷符合慢性乙肝、肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證符合肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)型;年齡18～75歲；近6個(gè)月內(nèi)未接受抗病毒治療或抗纖維化治療；患者均對(duì)本研究知情同意，簽署知情同意書(shū)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他病毒感染，如人類免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)等；有惡性腫瘤、腦梗死、急性心肌梗死等嚴(yán)重疾病；患有嚴(yán)重精神疾病、中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)病變者；肝硬化失代償期;依從性差者；妊娠期或哺乳期女性。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)本研究所使用的藥物過(guò)敏者;中途退出、轉(zhuǎn)院，未按劑量、療程治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019)0.5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予三棱莪術(shù)湯加減方治療。藥物組成：三棱8 g，莪術(shù) 8 g，鱉甲(先下)15 g，珍珠母(先下)20 g，煅牡蠣(先下)20 g，赤芍10 g，當(dāng)歸10 g，炒枳殼10 g，焦白術(shù)15 g，柴胡10 g，茯苓15 g，大腹皮15 g，木通10 g，陳皮10 g，甘草10 g，夏枯草15 g，車前子(包煎)25 g，焦三仙(炒神曲、炒麥芽、炒山楂)各10 g，砂仁6 g，白豆蔻6 g。日1劑，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療48周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①肝功能指標(biāo)：2組治療前后均空腹抽取肘靜脈血，采用Smartchem全自動(dòng)化學(xué)分析儀(AMS公司)檢測(cè)白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBiL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平。②肝纖維化指標(biāo)：2組治療前后均空腹抽取肘靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)水平。③HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率：2組治療24、48周采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)測(cè)定血清HBV-DNA(正常值：小于10 U/mL)。④臨床癥狀體征情況：記錄2組治療前后癥狀體征情況，包括脅痛、口干、面黯、舌黯、脈澀、脾腫大。⑤統(tǒng)計(jì)2組治療期間不良反應(yīng)情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[8]。顯效：患者肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物中任意2項(xiàng)降低≥50%，且血清肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；有效：患者肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物中任意2項(xiàng)降低≥25%，<50%，且血清肝功能指標(biāo)降低≥25%，<50%；無(wú)效：患者肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物中任意3項(xiàng)降低<25%，且血清肝功能指標(biāo)降低<25%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較 2組治療后ALB水平均較本組治療前升高(P<0.05)，TBiL、ALT、AST均降低(P<0.05)，且治療后治療組ALB水平高于對(duì)照組(P<0.05)，TBiL、ALT、AST均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.2 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 2組治療后LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.3 2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 2組治療48周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均較本組治療24周升高(P<0.05)，且治療組治療48周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組同期(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 例(%)

2.4 2組治療前后臨床癥狀體征情況比較 2組治療后癥狀體征比例均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后脅痛、口干、面黯、脈澀比例均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后臨床癥狀體征情況比較 例(%)

2.5 2組臨床療效比較 治療組總有效率94.34%(50/53)，對(duì)照組總有效率79.25%(42/53)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組臨床療效比較 例

2.6 不良反應(yīng) 服藥期間，2組血、尿、糞常規(guī)、肝功能、心電圖未見(jiàn)異常。

3 討論

我國(guó)是HBV感染的高發(fā)區(qū)，HBV攜帶者約1.2億[10]。HBV持續(xù)復(fù)制導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，炎性反應(yīng)反復(fù)發(fā)生，肝臟結(jié)構(gòu)改變，誘導(dǎo)肝纖維化[11]。每年約77%～84%的肝硬化、肝癌患者與慢性乙肝有關(guān)，主要原因在于肝纖維化患者無(wú)典型癥狀，早期缺少可靠的診斷依據(jù)，造成肝纖維化的診斷有一定的滯后性與局限性。在我國(guó)，慢性乙肝引起的肝纖維化占59.3%，肝硬化占60%，肝癌占80%[12]。早期診斷、及時(shí)治療慢性乙肝肝纖維化，對(duì)肝硬化與肝癌的防治具有重要意義[10]。慢性乙肝肝纖維化治療以抗病毒為主，能輕微逆轉(zhuǎn)肝纖維化，但效果有限，即使予以長(zhǎng)期抗病毒治療，部分患者也出現(xiàn)纖維化進(jìn)展。恩替卡韋通過(guò)阻斷病毒的啟動(dòng)、轉(zhuǎn)錄過(guò)程抑制病毒在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制，修復(fù)受損的肝細(xì)胞，發(fā)揮抗肝炎病毒的效果[13]。具體機(jī)制為：該藥經(jīng)口服后轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，與HBV多聚酶天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷通過(guò)以下3種途徑競(jìng)爭(zhēng)，即：①啟動(dòng)HBV多聚酶；②形成mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈；③合成HBV-DNA正鏈，抑制病毒活性。目前，中藥被廣泛用于臨床，有一定抗肝纖維化作用[14-15]。且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝纖維化與肝星形細(xì)胞(HSC)的激活致細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生形成的隔膜增厚、膠原積累，結(jié)締組織異常增生，微循環(huán)障礙有關(guān)，類似中醫(yī)學(xué)理論中的瘀血阻絡(luò)。中醫(yī)學(xué)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)具有一致性[16]。

慢性乙肝肝纖維化可歸屬于中醫(yī)學(xué)“鼓脹”“癥瘕”“積聚”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢性乙肝肝纖維化的機(jī)制主要為外感濕熱之邪或感染病毒等，或過(guò)度飲酒引起濕熱，羈留不除，漸致肝腎功能失調(diào)，濕熱瘀毒搏結(jié)，以致肝絡(luò)瘀阻，日久則成積聚。多因正氣虧虛、復(fù)感濕熱疫毒導(dǎo)致[17]。濕、熱、毒、瘀為病理因素，為本虛標(biāo)實(shí)之證[18]。肝主疏泄，司藏血，若為濕熱疫毒所傷，積聚日久，肝脾失調(diào)，正不勝邪，或正氣已損，邪毒未盡，循經(jīng)入絡(luò)，氣機(jī)不暢，日久化瘀，絡(luò)損成積，形成結(jié)節(jié)、積塊、癥瘕之癥。慢性乙肝肝纖維化病位在肝，也涉及脾、胃、腎等。濕熱疫毒是其誘發(fā)因素，而瘀血阻絡(luò)是病理特征[17]。治宜疏肝健脾，化瘀通絡(luò)。

三棱莪術(shù)湯為已故名老中醫(yī)尚爾壽經(jīng)驗(yàn)方，治療肝硬化腹水效果良好[19]。方中三棱、莪術(shù)二藥均有化瘀、行氣止痛功效，三棱破血作用較強(qiáng)，莪術(shù)行氣作用較強(qiáng)，合用以理氣活血；配以鱉甲、夏枯草、珍珠母、煅牡蠣軟堅(jiān)消結(jié)；柴胡主治心腹胃腸之結(jié)氣、飲食積聚、寒熱邪氣，推陳出新，又能領(lǐng)諸藥直達(dá)病所；車前子、木通、茯苓、大腹皮、陳皮、白術(shù)健脾下氣利尿，與三棱、莪術(shù)等配伍活血利尿，達(dá)氣血同治之功；枳殼、砂仁、白豆蔻可行氣消脹；赤芍、當(dāng)歸活血化瘀，軟化肝脾，合用則氣行瘀化；焦三仙與茯苓、白術(shù)同用健脾護(hù)中，一則可防肝病乘脾，二則可保脾胃運(yùn)化正常以載藥物、飲食；甘草調(diào)和藥性。全方活血軟堅(jiān)而不傷正，健脾除脹而不傷陰。現(xiàn)代藥理研究顯示，三棱、莪術(shù)二藥配合有抗腫瘤、抗纖維化作用[20-21]；鱉甲可有效調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)和HSC，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，降低病毒活躍復(fù)制對(duì)肝細(xì)胞的損傷[22]；珍珠母與牡蠣合用止渴止汗，和胃抑酸，與赤芍合用活血止痛而不傷中[23]；白術(shù)、柴胡皂苷、牡蠣多肽能抑制炎癥細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫，顯著降低ALT和AST水平，改善肝纖維化程度[24-26]；夏枯草有抗氧化、抗病毒、降酶護(hù)肝、調(diào)節(jié)免疫功能等作用[27-28]。

肝纖維化是細(xì)胞因子等多種因素促使儲(chǔ)脂細(xì)胞分泌膠原與非膠原物質(zhì)，引起細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積導(dǎo)致的，其血清學(xué)表現(xiàn)為HA、CⅣ、LN等表達(dá)水平增加，這也是當(dāng)前評(píng)價(jià)抗肝纖維化療效的重要指標(biāo)[29-31]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示三棱莪術(shù)湯起到一定的抗肝纖維化作用。

本研究結(jié)果還顯示，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后ALB水平均較本組治療前升高(P<0.05)，TBiL、ALT、AST均降低(P<0.05)，且治療后治療組ALB水平高于對(duì)照組(P<0.05)，TBiL、ALT、AST均低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療后癥狀體征比例均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后脅痛、口干、面黯、脈澀比例均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組治療48周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組(P<0.05)。提示三棱莪術(shù)湯聯(lián)合恩替卡韋分散片可改善慢性乙肝肝纖維化患者肝功能，抑制HBV-DNA復(fù)制，提高臨床療效。

綜上所述，三棱莪術(shù)湯聯(lián)合恩替卡韋分散片治療慢性乙肝肝纖維化取得了較好的臨床療效，能改善肝功能，抑制肝纖維化，抑制病毒復(fù)制，緩解臨床癥狀體征，且無(wú)毒副作用，值得臨床推廣。