沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關性肺損傷的臨床研究

吳昆 彭曉慧 朱偉 閔美蘭

摘要：目的 觀察沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關性肺損傷的臨床治療效果。方法 選取惡性腫瘤患者40例，采用完全隨機方法分為對照組和治療組，對照組采用PD-1抑制劑治療，治療組采用PD-1抑制劑聯合沙參麥冬湯治療，每組各20例。通過對比2組炎性因子IL-6、TNF-α治療前后指標，觀察治療后藥物不良反應發生情況及生活質量情況以了解此次研究的治療效果。結果 2組治療前IL-6、TNF-α比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后2組IL-6、TNF-α指標均低于其治療前，差異具有統計學意義（P<0.05）;治療組治療后IL-6、TNF-α、藥物不良反應低于對照組，生活質量評分優于對照組，差異均具有統計學意義（P<0.05）。結論 沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關性肺損傷效果好，適合臨床推廣。

關鍵詞：沙參麥冬湯;防治;PD-1抑制劑;肺損傷

中圖分類號：R563?? 文獻標志碼：B?? 文章編號：1007-2349（2022）01-0050-03

目前腫瘤免疫治療已成為腫瘤治療一個重要的治療方式，PD-1抑制劑作為一種特異性的免疫檢查點抑制劑，在腫瘤免疫治療上有了很大的成功。然而，PD-1抑制劑在臨床應用過程中出現的毒副作用也引起專業人士的關注。PD-1抑制劑可非特異性免疫激活，這一特性是區別于傳統化療藥物、分子靶向藥物的關鍵之處，可引起免疫相關性不良反應（immune-related adverse events，irAEs）。就當前醫療水平而言并不能完全清楚的闡釋irAEs 的病理生理學機制，且irAEs也很難預防。肺損傷是患者接受PD-1抑制劑治療而出現的常見的irAEs，主要表現為非特異性間質性肺炎[1-2]，對患者的生活質量和生存時間造成了很大的影響。本課題采用沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關性肺損傷，以期為治療本病提供更多的科學依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所收集的病患均自江西省腫瘤醫院，病理確診為惡性腫瘤患者。采用完全隨機方法分為對照組和治療組，對照組采用PD-1抑制劑治療，治療組采用PD-1抑制劑聯合沙參麥冬湯治療，每組20例，該研究已經過倫理委員會批準。對照組年齡19～64歲，平均年齡（48.57±4.77）歲;病程0.7～4.5 a，平均病程（1.53±0.61）a;治療組年齡18～65歲，平均年齡（49.83±4.65）歲;病程0.5～4 a，平均病程（1.61±0.57）a。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 （1）確診為惡性腫瘤患者，有治療意愿，生存時間預計超過3個月。（2）年齡區間為18～65歲之間。（3）ECOG評分≤1 分。（4）無化療禁忌證。（5）生命體征正常，對本次研究所有相關操作均能積極配合，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）不能口服藥物。（2）試驗期間需放療。（3）有長期激素使用史。（4）部分或完全性腸梗阻。（5）腦轉移。（6）持續應用阿片類藥物者，或服用精神類或鎮靜藥物者。（7）存在認知、視聽及精神疾患，不能配合研究者。（8）對中藥過敏者。（9）腎臟肌酐清除率<60 mL/min。（10）不能參與并完成整個完整療程者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 患者接受PD-1抑制劑 4 mg/kg，靜脈點滴，每天1次，7次為1療程，共治療4個療程。

1.4.2 治療組 治療組在對照組基礎上加用沙參麥冬湯（沙參9 g，玉竹6 g，生甘草3 g，冬桑葉4.5 g，麥冬9 g，生扁豆4.5 g，花粉4.5 g。配方顆粒按原方劑量及配伍換算），口服，每天1劑，分2次服用。7 d為1療程，共治療4個療程。

1.5 觀察指標 （1）比較2組炎性因子IL-6、TNF-α治療前后指標變化。（2）對比2組治療后藥物不良反應情況。（3）采用SF-36生活質量量表，對比2組治療后患者生活質量。

1.6 統計學方法 本文數據使用SPSS17.0軟件行分析計算，計量資料以（x±s）形式表示;符合正態分布使用t檢驗;計數資料使用卡方檢驗;P<0.05表示數據之間差異具有顯著性。

2 結果

2.1 2組治療前后IL-6、TNF-α比較 2組治療前IL-6、TNF-α比較，差異無統計學意義（P>0.05）。2組治療后與其治療前對比，差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 2組不良反應比較 2組治療后不良反應比較，差異具有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 2組生活質量比較 2組治療后生活質量對比，差異具有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

惡性腫瘤是醫學上的難以攻克的難題。近幾年，惡性腫瘤的免疫治療有了新的突破，PD-1/PD-L1進入大眾視角，讓難治性或復發性腫瘤患者多了一種生存的希望。相關文獻表明，腫瘤微環境中的存在于腫瘤細胞表面PD-L1升高，并和T細胞上活化的PD-1相融合，起到傳遞負性調控信號的作用，使腫瘤抗原特異性T細胞的凋亡或免疫無能，以達到抑制免疫反應，進而促使腫瘤細胞的逃逸。在臨床治療胃癌、非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌等多種惡性腫瘤中它的療效顯著[3-4];但臨床使用中也出現臨床相關不良反應，且與既往放療、化療、靶向治療造成的不良反應有明顯區別，此類不良反應會引起自身免疫耐受紊亂，并可造成正常組織出現系列性的炎癥反應，稱為免疫相關不良反[5-6]。PD-1/PD-L1抑制劑導致的免疫相關不良反應的發生機制是獨特的，可遷延至全身多個臟器，出現的時間不定，可能在治療期間也了出現在治療停止后，且此種不良反應可為長期、慢性的存在，嚴重的有致死性毒性，因此，臨床上在使用該種治療的同時應積極監測免疫相關不良反應，采取措施進行預防或是針對性治療[7-8]。

從祖國醫學角度對PD-1抑制劑相關性肺損傷主要從以下兩個方面理解：一方面腫瘤患者的“癌毒”不可忽視，它極大可能是引起肺損傷的病因。《醫宗必讀·積聚》指出“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，我國著名中醫腫瘤大家林洪生教授對“伏毒”有著深刻的理解，認為“癌毒”深埋于患者體內，病時越久，體內正氣則損耗更重，進而損傷臟腑的特點[9]，可見正氣隨著“癌毒”的發展而不斷消耗。另外一方面PD1/PD-1抑制劑偏性所致“免疫藥毒”在病性中可歸為溫熱、辛散、升浮。從中醫角度可理解為風、熱之邪侵及肌表而使肺相關不良反應發生。PD1/PD-1抑制劑歸于肺經，風邪主動且善行而數變，肺為嬌臟，易受內外邪氣侵襲，致使氣血運行失常，損耗肺陰，機體表現為氣陰不足。而化療藥物以及手術在治療疾病的同時，不僅在殺傷腫瘤細胞，同時也會使人體的正常細胞受損，所以耗散人體的氣血之后，陰傷也格外加重[10]。故臨床中常見肺癌氣陰兩傷的證型。

沙參麥冬湯有潤燥生津、清養肺胃之效，治療燥傷肺胃陰分證效果好。方中沙參、麥冬、天花粉可清養肺胃、生津止渴;玉竹性甘寒，可養陰潤燥;扁豆甘溫，可健脾、除濕生津并扶養胃氣，有培土生金之意;桑葉疏通肺絡，透散肺之燥熱;甘草瀉火和中，調和諸藥。諸藥相合，共奏潤燥清養肺胃的功效。特別指出，此方尤為強調應對機體陰液進行顧護。

本研究應用沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關性肺損傷，從結果中可以看出沙參麥冬湯有效降低IL-6、TNF-α血清炎性因子?，F代研究表明[11]，沙參麥冬湯及加減具有改善血清肺表面活性蛋白水平，減輕炎癥反應的作用。服用沙參麥冬湯后，治療組不良反應率低，生活質量較對照組高，差異具有統計學意義（P<0.05）。綜上所述，沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關性肺損傷效果可觀，適合臨床推廣使用。

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（收稿日期：2021-08-19）